1. История развития учения о туберкулезе, в том числе в Беларуси

1. История развития учения о туберкулезе, в том числе в Беларуси.Туберкулез как заболевание известен с древних времен. Основные клинические проявления заболевания описаны еще Гиппократом, Галеном, Авиценной. Термин «Фтизиология» ( от греческого «phthisis»-истощение) впервые применил Мортон – автор первой монографии об этом заболевании «Фтизиология, или трактат о чахотке» (1689). В 16 в. французский анатом Сильвий при описании поражений легких впервые употребил термин «бугорок». В начале 19 в. во Франции Бейль и Лаэннек показали, что бугорок и казеозный некроз составляют универсальное морфологическое проявление туберкулеза. В 1904 г. опубликованы работы основоположника отечественной школы патологоанатомов А.И.Абрикосова по морфологии очаговых изменений в легких при начальных проявлениях туберкулеза (очаг Абрикосова). В 1912 г. чешский патологоанатом Гон описал обызвествленный первичный туберкулезный очаг (очаг Гона). В 1852 г. Н.И.Пирогов описал гигантские клетки в туберкулезном бугорке. Лаэннек впервые предложил в 1819 г. аускультацию легких и ввел термин «туберкулез». Инфекционная природа заболевания подтверждена опытами по заражению животных в середине 19 в. морским врачом Вильменом и патологом Конгеймом (1879). В 1882 г. немецкий бактериолог Роберт Кох при микроскопии мокроты больного открыл возбудителя туберкулеза, который был назван бациллой Коха (БК). Выделив возбудителя в виде чистой культуры он вызвал заболевание у подопытных животных. 24 марта 1882 г. на заседании Физиологического общества в Берлине Кох сделал доклад «Этиология туберкулеза». За свое открытие он в 1911 г. удостоен Нобелевской премии. В1890 г. Кох впервые получил туберкулин, определив его как «водно-глицериновую вытяжку туберкулезных культур», предположив, что благодаря этому сможет сделать людей неуязвимыми к туберкулезу или излечить их. В диагнотике туберкулеза важное значение имело открытие в 1895 г. Рентгеном Х-лучей. В 1907 г. детский врач из Вены Пирке предложил кожную пробу с туберкулином для выявления инфицированных людей, ввел понятие об аллергии и явился основоположником туберкулинодиагностики. В 1919 г. французские ученые Кальметт и Герен в результате многократных пассажей МБТ бычьего вида создали вакцинный штамм микобактерий туберкулеза (БЦЖ). Впервые БЦЖ была привита ребенку в 1921г. Первые врачебные конференции и съезды по вопросам борьбы с туберкулезом состоялись во Франции, Англии, Германии в конце 19 – начале 20 века. В России противотуберкулезное движение началось в конце 19 в. под патронатом Пироговского общества. В 1910 г. организована Всеросийская лига по борьбе с туберкулезом. При лечении туберкулеза в 19 в. использовались в основном санаторно-курортные факторы, гигиенические мероприятия, диета. В 1887 г. в Эдинбурге (Шотландия) открыт первый противотуберкулезный диспансер (dispenser- избавлять). В 1882 г. в Риме Карло Форланини предложил использовать в лечении больных легочным туберкулезом искусственный пневмоторакс. В 1909 г. в Москве открыта первая бесплатная лечебница для больных туберкулезом. В 1918 г. организован первый в стране Научно-иследовательский институт туберкулеза. В 1925г. Кальметт передал профессору Л.А. Тарасевичу штамм вакцины БЦЖ. В 1928 г. вакцинировали детей из очагов инфекции, а с 1935 г. в более широких масштабах, и в сельской местности, с середины 50-х годов вакцинация новорожденных обязательна. До 1962 г. вакцину вводили перорально. В 1944 г. в США бактериолог Ваксман открыл первый противотуберкулезный препарат – стрептомицин. С 1954 г. в практику вошли другие препараты – ПАСК, тибон, препараты гидразида изоникотиновой кислоты. В конце 60-х годов предложены эффективные препараты – рифампицин, этамбутол. В1956 г. создано Всесоюзное научное общество фтизиатров. ^ Из истории Беларусии.Уже в начале XIX века, вопросы, связанные с легочной чахоткой, находили свое отражение в работах И. Кулеша / 1821/ и С. Плешковского /1825/. На заседаниях Минского общества врачей они обсуждались с 1867 г. В 1911 г. в Минске и Бобруйске, в 1912 г. – в Пинске, были открыты отделы Всероссийской лиги борьбы с туберкулезом, одним из руководителей которой был уроженец г. Гродно З. П. Соловьев, в дальнейшем заместитель наркома здравоохранения СССР и один из создателей государственной системы борьбы с туберкулезом. Были открыты первые противотуберкулезные учреждения санаторного типа: Новинки (1904 г.), Наднеман (1908). В 1912 г. на средства лиги открыты амбулатории для больных туберкулезом, а в 1913 г. – летняя колония для детей на 80 мест. В июле 1911 г. в Бобруйске был проведен первый в Беларуси день «белой ромашки» («белого цветка»). Белая ромашка – символ борьбы с туберкулезом. В этот день собирались пожертвования на помощь больным, на собранные средства открывались небольшие больнично-санаторным учреждения. Активисты несли плакаты, в которых содержались призывы жертвовать средства для неимущих чахоточных. После Октябрьской революции работа по борьбе с туберкулезом в БССР развивалась активно и интенсивно. Создана сеть противотуберкулезных учреждений. Даже в период гражданской войны создавались государственные комиссии и советы по борьбе с туберкулезом (Витебск, 1919). В 1920 г. открыт туберкулезный санаторий «Сосновка», который функционирует и в настоящее время. К 1925 г. создано 4 противотуберкулезных диспансера, а в 1927 г. их было уже 13. Стационарное лечение осуществлялось в профильных отделениях больниц. К 1928 г. в тогдашней Беларуси было 3 постоянных и 10 ночных тубсанаториев. Выделялись путевки в санатории Крыма и Кавказа. Однако, ввиду большой распространенности туберкулеза – 122-124 случаев на 10 тыс. населения (сейчас 170-180 на 100 тыс.), т. е. более чем в 7 раз ниже потребность было гораздо большей (Е. М. Тищенко, 2001). В Западной Беларуси, находившейся под властью Польши, противотуберкулезная работа велась менее активно. На ее территории функционировало два туберкулезных санатория: Малорита, (1924) и в Новоельне, (1928). Последний республиканского значения, успешно работает и в настоящее время, находится на территории Гродненской области. Проводились научные исследования. Разрабатывались вопросы лечения больных препаратами золота / С. М. Мелких/, искусственным пневмотораксом / Е. Л. Маршак/ и хирургическими/ методами /Е. В. Корчиц/. В 1925 г. профессор Б. Я. Эльберт привез в Минск из Парижа штамм БЦЖ, который он получил непосредственно от Кальметта. Изучением свойств этой культуры / безвредность, иммуногенность, жизнеспособность и др./ занимался под его руководством С. И. Гельберг, который в 1929 г. привил первого новорожденного ребенка в Минске, изготовленной им вакциной БЦЖ. В 1928 г. был открыт Белорусский НИИ туберкулеза ныне Белорусский НИИ пульмонологии и фтизиатрии, что позволило интенсифицировать научные исследования и организационно-методическую работу. В 30-е годы была создана широкая сеть противотуберкулезных учреждений. Однако, в послевоенные годы фтизиатрическую службу пришлось восстанавливать почти с нуля. Резко выросшая в годы войны заболеваемость туберкулезом, постепенно снижалась. Внедрялись организационные формы противотуберкулезной работы, новые методы длительной антибактериальной терапии, а также хирургического лечения. Первые операции резекции легких в Беларуси были выполнены П. М. Кузюковичем /в последующем профессор, доктор медицинских наук – ведущий торакальный хирург Беларуси/ в Слониме и М.О. Голубцовым / будущим доцентом кафедры общей хирургии ГрГМИ/ в Барановичах. С 1960 г. активно проводились научные исследования по туберкулинодиагностике / Е. Б. Меве и сотр./, лечению и реабилитации инвалидов / М. Н. Ломако/. Заслуженный деятель науки, профессор М. Н. Ломако. Он в течение почти 30 лет возглавлял Белорусский институт туберкулеза, а затем и кафедру туберкулеза Минского медицинского института и внес очень большой вклад в организацию противотуберкулезной помощи в Беларуси, которая проводилась и проводится силами как фтизиатрической службы, так и общелечебной сети. Выросло несколько поколений организаторов противотуберкулезной работы: М. А. Серкова, Т. С. Промзелева, Е. А. Светочева, Д. С. Луканцевер, В. В. Борщевский, О. М. Калечиц, В. Д. Чернецкий, А. П. Березко и др. Из научных достижений белорусских ученых следует отметить исследования и разработки, касавшиеся химиотерапии туберкулеза / Л. П. Фирсова, А. К. Абрамовская, Г. Л. Гуревич и др./, метаболических сдвигов и их коррекций / В. Г. Колб, В. С. Камышников и др./, рентгенологических методов диагностики /М. Х. Левин и др./., хирургических методов лечения / П. М. Кузюкович, Г. С. Левин, Н. Г. Белый, В. Г. Чешик и др./, химиопрофилактики / Т. В. Комар и др./, эпидемиологии туберкулеза / О. М. Калечиц и др./ нарушений витаминного баланса и их коррекции, разработки комплексных методов патогенетической терапии при туберкулезе / И. С. Гельберг, С. Л. Романюк, В. С. Авласенко, М. М. Жаровина, Ф. К. Цишкевич, Н. И. Алексо/, микробиологии туберкулеза и усовершенствования противотуберкулезной вакцинации / С. И. Гельберг, Л. А. Кособуцкий, Е. А. Капитанов, С. Б. Позняк, Г. И. Шаров и др./. В 1972 – 82 г.г. проводилась согласно приказа МЗ СССР экспериментальная работа по резкому снижению заболеваемости, туберкулезом. В Беларуси экспериментальной базой являлась Гродненская область. Выполнено 12 научно-исследова-тельских и научно-организационных программ, результаты которых внедрены в практику / Е. А. Гинзбург, М. Н. Ломако, О. М. Калечиц, А. К. Абрамовская, Ф. А. Богданович, Н. В. Яговдик, И. С. Гельберг, В. Д. Чернецкий и др./. В результате заболеваемость туберкулезом снизилась более чем в 2.5 раза, значительно улучшились другие эпидемиологические показатели. Значительная работа проведена после аварии на Чернобыльской АЭС по изучению влияния ионизирующей радиации на клинику, течение, метаболические процессы при туберкулезе и поиски путей коррекции нарушений /А. К. Абрамовская, Г. Л. Гуревич, И. С. Гельберг, С. Б. Вольф и др./. В настоящее время в Республике Беларусь работает НИИ пульмонологии и фтизиатрии, 4 кафедры в медицинских университетах и институтах, кафедра в медицинской академии последипломного образования. В Гродненском медицинском университете научные исследования в области фтизиатрии проводились, в основном, на кафедрах микробиологии и фтизиатрии, а также патанатомии, глазных болезней, биохимии и др. По проблемам, связанным с туберкулезом, защищено 3 докторские и 16 кандидатских диссертаций, выпущено 5 сборников научных трудов. ————————————————————————————————— 2. Особенности современного патоморфоза туберкулеза.В настоящее время, в нашей республике, других государствах СНГ и многих странах мира отмечается отрицательный патоморфоз туберкулеза, который означает повышение уровня заболеваемости, ухудшение клинической структуры туберкулеза за счет учащения более тяжелых и распространенных его форм, более частое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ); снижение эффективности лечения и некоторое повышение смертности. Одной из главных причин такой ситуации является осложнение социально-экономической и экологической обстановки в республике, а туберкулез, как известно, является, в значительной степени, социально обусловленным заболеванием, а также связанным с факторами повышенного риска, частота наличия которых у заболевших туберкулезом значительно выросла. В то же время, четкое и своевременное выполнение всеми службами комплекса противотуберкулезных мероприятий позволяет сдержать распространение заболевания и добиться улучшения эпидемиологических показателей, что, в определенной степени отмечается в последние годы. 1. Повышение заболеваемости туберкулезом и его распространенности. Так, в Республике Беларусь самая низкая заболеваемость наблюдалась в 1990 г. и составляла 29.7 на 100 тыс. населения, а в 1999 г. она выросла до 54.6 на 100 тыс. Однако, в последние годы, благодаря активизации в проведении противотуберкулезных мероприятий, стабилизации, в определенной степени социально-экономической ситуации в Республике Беларусь, достигнута стабилизация основных эпидемиологических показателей. В 2000 г. заболеваемость составила 49.9 на 100 тыс. населения, в 2001 – 45.7, а в Гродненской области – 44.9, в 2001 г. – 40.8, т. е. имеется даже тенденция к снижению. 2. Ухудшение клинической структуры туберкулеза, более частое появление его распространенных и деструктивных форм. В последние годы во фтизиатрию пришлось ввести понятие об остропрогрессирующем течении заболевания. 3. Увеличение удельного веса туберкулеза в сочетании с факторами риска. Так, по нашим данным, охватывающим более 1200 обследованных больных, не имели тех или иных факторов риска всего 18% пациентов. 4. Повышение частоты наличия у больных лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), в том числе полирезистентности. Следует отметить, что именно среди больных с наличием полирезистентности чаще наблюдаются лица с остро и хронически прогрессирующим течением заболевания. 5. Повышение удельного веса (до 92-93%) туберкулеза органов дыхания. 6. Снижение эффективности лечения. К сожалению, за последние 35 лет мы не получили новых высоко эффективных противотуберкулезных препаратов, за исключением рифабутина (микобутина). Те, которые рекомендуются, в основном, аминогликозидные антибиотики и фторхинолоны, обладают умеренной антибактериальной активностью в отношении МБТ. 7. В результате всего изложенного, отмечается некоторое повышение показателя смертности от туберкулеза.Возбудитель туберкулеза.. 24 марта, 1882 г. Р. Кох сделал в Берлинском обществе физиологов свой знаменитый доклад «Об этиологии туберкулеза». Возбудитель туберкулеза относится к семейству Mycobacterialae (микобактерии, имеющие свойства как бактерий, так и низших грибов), которые широко распространены в природе. Из их многочисленных видов патогенными для человека являются только возбудители туберкулеза и проказы. Возбудитель туберкулеза – микобактерия туберкулеза (МБТ) или бактерия Коха / БК/ представляет собой слегка изогнутую палочку, длиной 1 – 6 мкм, шириной 0.2 – 0.5 мкм. Она неподвижна. В бактериальной клетке имеется многослойная оболочка, цитоплазма с рибосомами и другими органеллами, ядерная субстанция. Носителями вирулентности являются, в первую очередь, липидные комплексы поверхностной стенки. Имеется 2 вида возбудителя: m. tuberculosis – человеческий вид (95% – 99%), M. bovis – бычий вид (1% – 5%). В Африке встречается еще один вид возбудителя – m. africanum, который по ряду свойств занимает промежуточное положение между m. tuberkulosis и m. bovis и вызывает от 40 до 80% всех случаев легочного туберкулеза в Центральной Африке. Наряду с ними, существует много (до 40) видов атипичных микобактерий, способных у ослабленных людей, особенно при ВИЧ-инфекции, вызывать микобактериоз – заболевание сходное с туберкулезом, однако, не считающееся заразным. К ним относятся: комплекс m. avium (птичий вид) – intracellulare, m. Kansassi, m. xenopei, m. scrofulaceum, m. ulcerans, m. marinum и некоторые другие. Всего Runyon различает 10 условно патогенных групп микобактерий, которые подразделяются на: 1 – фотохромогенные (образуют пигмент на свету), 2 – скотохромогенные (пигмент в темноте, а на свету другой цвет), 3 – нефотохромогенные (пигмент не образуют), 4 – быстрорастущие – близкие к сапрофитам (m. smegmates, m. phlei и др.) Наиболее частым возбудителем микобактериозов являются микобактерии 3-й группы, реже – 1-й, еще реже – 2-й и 4-й групп. Особенностью микобактериозов является их длительное течение, устойчивость ко многим антибактериальным препаратам (АБП). Чувствительность может быть иногда к этионамиду, этамбутолу, рифампицину, чаще к рифабутину. Необходимо иметь антибиограмму не только к противотуберкулезным препаратами, но и антибиотикам широкого спектра действия, сульфаниламидам. Иногда хорошие результаты дают аминогликозиды, (амикацин), тетрациклины, макролиды (кларитромицин), фторхинолоны, сульфаниламиды, а также сулациллин. Трудности диагностики, высокая резистентность приводят к развитию хронических поражений легких, иногда с летальным исходом. Рентгенологически изменения неотличимы от туберкулеза. Здесь нередко показано хирургическое лечение. Из 22 больных у 16, чаще мужчин, возбудителем был m. avium, у 5 (женщин) – m. fortuitum, в 1 случае – m. kansassi. Микобактериоз, вызванный m. avium – interacellubare был причиной смерти у 20% из 460 больных СПИДом. Микобактериоз при ВИЧ-инфекции встречается чаще, чем туберкулез, дает генерализованные поражения и часть заканчивается летально. МБТ являются факультативными внутриклеточными паразитами, т. к. способны размножаться внутри макрофагов, а также внеклеточно. МБТ туберкулеза весьма склонны к изменчивости и полиморфизму. Особое значение имеют L-формы возбудителя, которые утратили частично или полностью клеточную стенку. Они могут быть получены под влиянием АБП. Образование L-формы является одним из видов изменчивости микроорганизмов. Они впервые открыты в 1945 году, а туберкулезные L-микобактерии – в 1945 году. Возникновение L-форм БК происходит при применении специакльных сред и антибиотиков. При этом нарушается синтез клеточной стенки. L-формы выглядят в виде мелких зернистных или ветвистых форм, шарообразных тел, вакуоилизированных форм, способны размножаться и давать колонии, могут переходить (реверсировать) в обычные формы. Морские свинки, зараженные L-формой БК не погибали, туберкулиновые пробы остались отрицательными. Микобактерии, полученные из L-форм, (реверсия) обладает пониженной вирулентностью и устойчивостью ко многим АБП. Больной, выделяющий L-формы МБТ, считается бактериовыделителем и к ним применяются все противоэпидемические мероприятия. В то же время, L-формы являются основным фактором персистирования МБТ в организме человека, обеспечивающим сохранение противотуберкулезного иммунитета. L-трансформации могут подвергаться и микобактерии вакцины БЦЖ. Существуют зернистые, ветвистые и др., а также ультрамелкие формы. Последние проходят через бактериальные фильтры /”фильтрующиеся”/. Рядом авторов / А. Г. Хоменко и соавт./ им придается ведущее значение в этиологии саркоидоза. Они способны в эксперименте вызывать образование эпителиодноклеточной гранулемы, характерной для саркоидоза. Аналогичную гранулему могут вызывать и L-формы. Характерным свойством МБТ является кислотноустойчивость и спиртоустойчивость, щелочеустойчивость. Будучи окрашены определенными красками, БК не обесцвечиваются кислотой или спиртом. На этом основан метод окраски по Циль-Нильсену. Кислотоустойчивость связана, главным образом, с липидными фракциями микобактерий в частности с миколовой кислотой, входящей в состав воска МБТ. С липоидами (фосфатиды, воска) в частности жирными высокомолекулярными кислотами связывают в определенной степени вирулентность МБТ, способность вызывать специфические для туберкулеза морфологические реакции. С этой же фракцией связывается и образование корд-фактора – носителя токсического действия. Корд-фактор – липополисахарид, в который входит миколовая кислота. Протеины туберкулезных палочек обладают антигенными свойствами и способны вызвать образование специфических антител, но активность их невелика. Микобактерии туберкулеза нуждаются в доступе кислорода, являясь аэробами, но слишком большое его содержание (до 50%) может вызвать задержку роста, таким образом это факультативный аэроб.Вирулентность микобактерий зависит от вида, возраста культуры, способа введения. M. tuberculosis вирулентны для человека, морской свинки, обезъян, рогатого скота, кошек, лошадей. M. bovis вирулентен для рогатого скота, кроликов и т. д. Вирулентность микобактерий может быть ослаблена под влиянием желчи (БЦЖ), ГИНК, рентгеновских лучей и т. д. Усиление её наблюдается пассажах через организм чувствительного животного. Вирулентные микобактерии отличаются характером роста. Они дают косы, жгуты в микрокультурах, благодаря наличию корд-фактора. Туберкулезные микобактерии не дают роста на обычных питательных средах, а требуют специальных (Левенштейна-Иенсена, Гельберга, Финна, Аникина и др.). Рост на питательных средах – медленный (в обычных условиях в виде R-шероховатых колоний, которые становятся видимыми на 3-4 неделе после посева и позже. Микобактерии довольно устойчивы к внешним воздействиям. Они могут, например, переносить температуру близкую к температуре жидкого гелия (- 262° ниже нуля). Все 100% культур БК и атипичных хорошо переносят t° – 70°, которая рекомендуется для их длительного хранения, но можно и в обычном холодильнике. В темных сырых помещениях могут сохранять жизнеспособность много месяцев, на белье мебели и одежде. На рассеянном свету, в высохшей мокроте гибнут через 30 дней. «Куда не заглядывает солнце, туда заглядывает врач». Прямые солнечные лучи вызывают гибель через несколько часов: особенно влияют ультрафиолетовые волны. Ультразвук – колебания высокой частоты, также губительны. Быстро погибают микобактерии при кипячении 70°-20 мин; 80° – 5 минут, лучше пар чем сухой жар. Из химических веществ – хлорсодержащие: хлорамин, хлорная известь. Эти вещества в основном и применяются для дезинфекции. Ультразвук также предлагают использовать в качестве дезинфицирующего средства. Лекарственная устойчивость МБТ – довольно частое явление. После появления антибактериальных препаратов стало известно, что при более или менее длительном их применении развивается лекарственная устойчивость (ЛУ), т. е. микобактерии продолжают развиваться несмотря на присутствие препарата. Это явление характерно не только для МБТ, но является общебиологическим законом для различных микроорганизмов в отношении бактериостатически действующих антибиотиков и химиопрепаратов. «Возникновение устойчивости шло за химиотерапией как верная тень, и поэтому история химиотерапии является одновременно и историей устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам» (Шнитцер и Грунберг).При деструктивном туберкулезе, кратковременном и не комбинированном лечении с перерывами, она возникает чаще всего. У одного и того же больного нередко выделяются как чувствительные так и устойчивые разной степени БК: в посеве из мокроты, стенки каверны, более отдаленного участка, отдельного очага (после резекции). Изредка встречается и зависимость, в частности к стрептомицину. В настоящее время считают, что в бактериальной популяции у больного существуют 4 группы МБТ: быстро размножающиеся, медленно размножающиеся, персистирующие и лекарственноустойчивые. Легче всего развивается устойчивость при недостаточной концентрации препарата в тканях и крови. ЛУ – это стойкое качество, оно закрепляется в последующих поколениях (генетически обусловлено). Появление снова чувствительности МБТ у больного (реверсия) зависит от выделения им смешанной культуры и превалирования чувствительных популяций как более жизнеспособных после прекращения лечения. Может встречаться первичная ЛУ, т. е. до лечения, которая, в основном связана с заражением устойчивыми микобактериями. Частота её, по различным данным около 15% (5-20%). Вторичная устойчивость возникает в процессе лечения, когда не удается добиться прекращения бактериовыделения. Из числа бактериовыделителей около половины выделяют устойчивые БК (49.6% по нашим данным), а среди бактериовыделителей с хроническими формами туберкулеза – еще больше (70-80%). Может иметь место двойная (20%) устойчивость и полирезистентность, когда выявляется ЛУ к главным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину одновременно или к любым трем и более АБП. Степень её может быть низкой, средней, высокой. В настоящее время имеется тенденция к повышению частоты как первичной, так и вторичная ЛУ, а также полирезистентности. Её клиническое значение очень велико, неэффективность химиотерапии весьма часто связана с ЛУ. АБП, к которым имеется ЛУ применять нецелесообразно, за исключением в отдельных случаях изониазида. При полирезистентности терапия часто бывает неэффективна, значительно повышается летальность. В современных условиях для получения четкого клинического эффекта у большинства больных туберкулезом необходимо не менее 3-х АБП, к которым сохранена чувствительность. Полирезистентный туберкулез (сейчас есть такой термин) имеет определенные особенности, о которых будет сказано ниже. Развитие устойчивых связано со спонтанными и индуцированными мутациями МБТ и закреплением этих свойств в последующих поколениях, т. е. оно генетически обусловлено. Устойчивые к тем или иным препаратам особи содержатся в культуре МБТ в небольшом количестве (от 1:10-6 до 1:10-8 микробов). Они выживают в процессе воздействия препарата и дают устойчивых к нему потомков (1 путь развития резистентности). Известно, что у микроорганизмов (в т. ч. у БК) может иметь место передача генетического материала (трансформация, трансдукция), в частности с помощью бактериофагов, в т. ч. и генетической информации о лекарственной устойчивости (II путь развития резистентности). Наконец, сами АБП могут способствовать возникновению резистентности воздействуя, на генетический аппарат микробной клетки (III путь).—————————————————————————————————Пути заражения туберкулезом.Наиболее частым путем заражения является аэрогенный. При этом источник инфекции – больной туберкулезом бактериовыделитель. Бактериовыделение бывает обильным, умеренным и скудным, однако, наиболее опасен для окружающих невыявленный бактериовыделитель. Потенциальным бактериовыделителем следует считать каждого больного активным туберкулезом даже если МБТ у него не обнаружены. В пользу этого свидетельствует факт более частого инфицирования детей в семьях больных с т.н. закрытыми формами туберкулеза. Аэрогенный путь делится на  воздушно-капельную и пылевую инфекцию.В первом случае инфицирование здорового происходит непосредственно от больного при разговоре, кашле, чихании и т. п., во втором – МБТ оседают с мокротой на пол / землю/, затем поднимаются после высыхания с пылью и попадают в дыхательные пути здорового человека. Вторым по значению является алиментарный путь. Здесь источник инфекции – больное туберкулезом животное, обычно корова, инфицирует молочные продукты. Инфицировать продукты, посуду может также бактериовыделитель, особенно, контактирующий с продуктами по роду своей работы в различных пищевых предприятиях. Употребление в пищу зараженного МБТ молока (в т. ч. пастеризованного, но не кипяченого) и молочных продуктов приводит к инфицированию человека. При этом может быть выявлен бычий вид МБТ (М. bovis). Его крайне редкое обнаружение в Беларуси свидетельствует об эффективности противотуберкулезных мероприятий среди сельскохозяйственных животных. В своё время, Беринг и Кальметт считали заражение через пищеварительный тракт единственным. Именно поэтому Кальметт предложил энтеральный способ вакцинации БЦЖ, считая его наиболее естественным. Редкие пути: через поврежденную кожу, слизистую миндалин, крайне редко- через плаценту – врожденный туберкулез. Переноса инфекции половыми клетками не происходит.———————————————————————————————-Иммунитет при туберкулезе.иммунитет – это комплекс специфических средств распознавания и защиты в ответ на появление генетически чужеродного фактора – антигена, внутреннего или извне, в нашем частном случае, микобактерий туберкулеза или БЦЖ. В целом же речь идет о сохранении генетического постоянства организма, которое осуществляются иммунологической системой в виде строго определенных форм иммунного ответа и их не следует путать с механизмами неспецифической резистентности, хотя они могут и пересекаться. Так, фагоцитоз в неиммунном организме выступает как фактор неспецифической резистентности, в иммунизированном – как фактор иммунитета. Термин «неспецифический иммунитет» – неправилен. Иммунная система – такая же самостоятельная система в оганизме, как и например, пищеварительная. В неё входят тимус, лимфоузлы, пейеровы бляшки, селезенка, костный мозг и т. д. Известно, что в настоящее время к 20-25 годам большинство населения у нас инфицируется туберкулезом, заболевают же ежегодно около 0.05%. Это простое сопоставление свидетельствует о довольно высокой резистентности человека к туберкулезной инфекции. Первостепенное значение в этом отношении имеет неспецифическая резистентность. Она различна у отдельных видов животных. Белые крысы, например, нечувствительны к МБТ, обладая видовой усточивостью. Однако, достаточно буквально нескольких микобактерий человеческого или бычьего вида, чтобы вызвать генерализованный туберкулез с летальным исходом у морской свинки. Высоко резистентны к туберкулезу козы, ослы, собаки. Кролики и кошки чувствительны только к m. bovis, коровы и обезьяны – к обоим видам МБТ. Неспецифическая резистентность относительна. Её основными факторами являются: изменение химизма и реактивности клеток и тканей, деятельности нервной и эндокринной систем, наличие таких факторов и систем как лизоцим, пропердин, комплемент, интерферон, бактерицидная активность сыворотки. Способность к инкапсуляции и отграничению очага от окружающей ткани также является одним из элементов защиты. Сюда же относится и фагоцитоз до активации макрофагов факторами иммунитета; ускоренное выведение микробов эпителием бронхов с их ресничками, слизистой желудка и через почки; способность к инкапсуляции и отграничению очага от окружающей ткани. Иммунитет, возникающий в результате инфицирования организма МБТ называется инфекционным, а в ответ на вакцинацию (ревакцинацию) БЦЖ – вакцинальным, искусственным. Антигенными свойствами обладают как живые, так и убитые культуры микобактерий туберкулеза и БЦЖ. В то же время отдельные компоненты микробной клетки, как например, туберкулин, антигенной способностью не обладают и вызвать образования иммунитета не могут, хотя при уже развившемся иммунитете в в ведение туберкулина вызывает иммунный ответ. О значительной роли иммунитета свидетельствует хотя бы тот факт, что при локальном первичном инфицировании (иммунитет ещё не развился) в течение первой недели 50% макрофагов содержат МБТ, а при повторном (при наличии иммунитета) большинство их быстро разрушается и МБТ содержат только 3% макрофагов. Иммунитет имеет две особенности. Во-первых, он, как и неспецифическая резистентность, является относительным, т. е. при воздействии отрицательного действующих факторов заболевание туберкулезом может развиться, во вторых, иммунитет к туберкулезу, в отличие от ряда других заболеваний, нестерильный. Это означает, что иммунитет сохраняется в организме до тех пор пока существует антигенная стимуляция, т. е. имеются персистирующие МБТ, чаще всего в виде L-форм или микобактерии БЦЖ, также способные переходить в L формы. Факторами, которые приводят к снижению неспецифической резистентности и иммунитета и способствуют развитию туберкулезного процесса, являются: острые и хронические инфекции, особенно, грипп; сахарный диабет; хронические неспецифические заболевания органов дыхания; злокачественные новообразования и болезни крови, а также такие методы лечения как лучевая, химиотерапия, гемодиализ; язвенная болезнь; ВИЧ-инфекция; злоупотребление алкоголем; наркомания; а также неблагоприятные условия труда, быта, питания, контакт с больными туберкулезом, излишнее облучение солнцем (ультрафиолетовое), хроническое низкодозовое радиационное излучение (внутреннее и внешнее). Иммунитет к туберкулезу, в основном клеточный, т. е. опосредован Т-лимфоцитами. Сенсибилизированные антигеном Т-лимфоциты (Т-киллеры, Т-хелперы) и макрофаги обеспечивают развитие в организме гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). К ГЗТ относится большинство реакций взаимодействия клеток с микобактериями, их антигенами. К ним в частности относятся используемые для выявления ГЗТ реакции бластной трансформации лимфоцитов, торможения миграции лейкоцитов, но в первую очередь, положительная туберкулиновая проба. В основе приобретенного иммунитета лежит активация макрофагов и их воздействие на Т-лимфоциты. Макрофаги выделяют медиаторы-интерлейкины-1, активирующие Т-лимфоциты, которые, в свою очередь, выделяют интерлейкин-2 и др. (в основном – Т-хелперы), стимулирующие активность макрофагальных ферментов и активирующие фагоцитоз. Макрофаги с помощью рецепторов фиксируют МБТ на клеточной мембране – фаза соприкосновения, МБТ попадают внутрь макрофага с образованием фагосомы. Фаза переваривания – фагосома сливается с лизосомой макрофага – фаголизосома, где и происходит элиминация микобактерий с помощью ферментов. Активируются и В-лимфоциты, накапливаются антитела, однако, иммунный ответ они не стимулируют. Получены доказательства значения наследственности при туберкулезе. Эмпирически об этом было известно и раньше. Мы знали о случаях семейного туберкулеза, который развивался у близких родственниках даже не находившихся в контакте. Известна была т.н. конституциональная предрасположенность к туберкулезу и его тяжелому течению (например, «тип Травиаты»). В настоящее время эти наблюдения получили научное обоснование. Генетические факторы оказывают влияние на иммунный ответ при размножении МБТ. Они, в немалой степени определяют взаимодействие между макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, продукцию цитокинов-медиаторов, комплексный иммунный ответ, от которого зависит уровень устойчивости к развитию туберкулеза. В семьях, где болеют туберкулезом родители и дети выявлено сцепление HLA генотипов с заболеванием туберкулезом и ассоциацией определенных генов HLA-комплекса при его неблагоприятном течении. Установлено, что эти гены находятся в DR-локусе HLA-системы – главного комплекса гистосовместимости и отвечают за иммунный ответ. Имеются также выраженные и статистически достоверные ассоциации ряда антигенов HLA В-локуса с туберкулезом. По данным ЦНИИТ РАМН во всех обследованных популяциях среди населения бывшего Советского Союза заболевание туберкулезом ассоциируется с одним и тем же антигеном системы HLA DR-локуса-DR2, с ним же – у индусов; а антигенов HLA В-локуса: В 35 – у китайцев, В 5 – у армян, В 5, В 14, В 17 – у русских и т. д. Показано, что у носителей DR2 – антигена снижена реакция лимфоцитов на антигены МБТ.————————————————————————————————–Классификация туберкулеза.Принцип, на котором построена классификация туберкулеза – это морфологические, патогенетические и клинико-рентгенологические признаки различных его форм. В раздел “характеристика туберкулезного процесса” включается понятие о фазах, бактериовыделении, локализации процесса и осложнениях, а также остаточных изменениях.Клиническая классификация туберкулеза А. Основные клинические формы Группа I – Туберкулезная интоксикация у детей и подростков Группа II – Туберкулез органов дыхания Первичный туберкулезный комплекс Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов Диссеминированный туберкулез легких Милиарный туберкулез Очаговый туберкулез легких Инфильтративный туберкулез легких Казеозная пневмония Туберкулема легких Кавернозный туберкулез легких Фиброзно-кавернозный туберкулез легких Цирротический туберкулез легких Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема) Туберкулез верхних дыхательных путей, гортани, трахеи, бронхов и др. Туберкулез органов дыхания комбинированный с пылевыми профессиональными заболеваниями легких (силикотуберкулез и др.)Группа III – Туберкулез других органов и систем Туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы – ” – кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов – ” – костей и суставов – ” – мочевых, половых органов – ” – кожи и подкожной клетчатки – ” – глаза – ” – периферических лимфатических узлов – ” – прочих органовБ. Характеристика туберкулезного процесса – Локализация и протяженность: в легких по долям, сегментам, а в других системах – по локализации поражения – Фаза А. – И