Учебные вопросы
Вводное слово
1. Понятие о повреждении клетки:
а) характеристика
б) виды и особенности
в) причины
г) значение митоза в повреждении клетки.
2. Общие механизмы повреждения клетки:
а) специфические и неспецифические компоненты п 2о 0в-
реждения;
б) нарушение структуры и функции отдельных органелл.
3. Механизмы защиты и адаптации клетки к повреждению.
4. Заключение.
2В В Е Д Е Н И Е
Живая клетка – это тот универсальный уровень биосистем,
на котором все разнообразие функций, присущих организмам лю-
бой сложности, проявляется в минимальном количестве связей и
отклонений. Клетка как целостная система осуществляет свою
деятельность в среде,обеспечивающей ее существование и функ-
ционирование, перестраивая, организовывая свои элементы –
субклеточные единицы различного уровня – в зависимости от
характеристик среды. Важно подчеркнуть, что функции субкле-
точных органелл не строго детерминированы,поэтому они могут
участвовать в различных внутриклеточных процессах. Главной
функцией клетки является осуществление обмена со средой ве-
ществом, энергией и информацией, что подчинено в конечном
счете задаче сохранения клетки как целого при изменении ус-
ловий существования.
От нарушения элементарных структур клетки и их функций
к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой
системе и к патологии клеточных образований, объединенных
конечной функцией – таков путь познания структурной основы
патологии человека.
_ПОНЯТИЕ О ПОВРЕЖДЕНИИ КЛЕТКИ
Проблема повреждения клеток и организма в целом занима-
ет важное место в современной общей патологии. Сам термин
“повреждение” встречается уже в древнегреческих и древне-
римской медицине, хотя до сих пор единой интерпретации этого
понятия нет.
В наиболее общем смысле, _повреждение организма. на любом
уровне (молекулярном, клеточном, органном) представляет со-
бой такое изменение его структуры и функции, которое не спо-
собствует, а мешает жизни и существованию организма в окру-
жающей среде. Авцин А.П. и Шахламов В.А. (1979) определяют
повреждение как нарушение структурной и функциональной орга-
низации живой системы, вызванное различными причинами.
С точки зрения развития процессов в самой общей форме –
это нарушение клеточного обмена веществ, появление дистро-
фии, паранекроза, некробиоза и, наконец, некроза, если клет-
ка погибает.
Некоторые физиологи и патологи ставят вопрос о “физио-
логическом повреждении” при процессах естественного распада
и регенерации клеток, которые обусловлены, например, воз-
растными изменениями в организме, либо длительным бездейс-
твием клеток, что приводит к их атрофии. Изучение проблемы
повреждения клетки тесно связано с выяснением взаимоотноше-
ний структурных и функциональных изменений, которые встреча-
ются, как правило, в трех вариантах:
1) морфологические изменения тканей по своему характеру
и степени выраженности вполне соответствуют функциональным
нарушениям;
2) структурные изменения значительно более выражены, чем
функциональные;
3) структурные изменения незначительны по сравнению с
тяжелыми функциональными расстройствами.
В этих вариантах нет кажущегося противоречия с принци-
пом единства структуры и функции, напротив, выявляется пол-
ная его справедливость, о чем мы поговорим позднее.
Причиной повреждения клетки может стать фактор как эк-
зо-, так и эндогенной природы. С классификацией этиологичес-
ких факторов вы уже знакомы, поэтому повторятся не буду.
Следует отметить, что повреждения бывают _обратимые. и
_необратимые.. Например, обратимым повреждением лизосом в
клетках эпителия кишечника является их разрушение под влия-
нием эндотоксинов микробов кишечной группы. После прекраще-
ния интоксикации лизосомы в цитоплазме поврежденной клетки
восстанавливаются. В случае сильной или длительной интокси-
кации и гибели клеток, говорить о восстановлении лизосом,
конечно, не приходится. Необратимые повреждения клеток может
вызвать, к примеру, любая вирусная инфекция.
Повреждение клетки может быть _острым. и _хроническим..
Функциональные проявления острого повреждения клетки
делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный
некроз и тотальное повреждение. Эти проявления составляют
сущность острого повреждения клетки в зависимости от ее
строения, исходного функционального состояния, вида этиоло-
гического фактора и механизма его действия.
_Преддепрессионная гиперактивность. возникает вследствие
обратимого повреждения клетки умеренными действиями патоген-
ных факторов. В результате этого в мембране клетки происхо-
дит неспецифическое возбуждение аденилатциклазной системы и
активация образования вторичных мессенджеров (посредников) и
усиление деятельности органелл, в первую очередь митохонд-
рий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза
АТФ. Одновременно с этим мобилизуются все энергозависимые
процессы, направленные на повышение резистентности клетки к
патологическому фактору. В результате, если воздействие это-
го фактора ограничено, может произойти”выздоровление” клетки
с последующим восстановлением первоначальной структуры и
функции. По Меерсону, после этого в генетическом аппарате
клетки образуется так называемый “системный структурный
след”, запоминающий происшедшее воздействие и в дальнейшем
при повторном воздействии этого же фактора облегчающий клет-
ке адаптацию. Обратите на этот феномен особое внимание, пос-
кольку он крайне важен для понимания многих адаптационных
процессов в любых органах и тканях.
В случае _ парциального некроза. поврежденная часть клетки
отделяется от функционирующей части вновь образующиейся ком-
пенсаторной “демаркационной” мембраной и уничтожается фаго-
цитами. После этого структура и функция клетки восстанавли-
вается за счет гиперплазии субклеточных единиц.
Если же повреждающий фактор имеет выраженную интенсив-
ность и время действия, то происходит _тотальное повреждение
клетки, что приводит к депрессии функции митохондрий, сниже-
нию синтеза макроэргов, нарушению энергозависимого клеточно-
го транспорта. Нарастает угроза дисфункции клетки, которая
реализуется в случае массивной деструкции лизосом, выхода
гидролитических ферментов в цитоплазму и структурной дезор-
ганизации органелл и мембран. Эта фаза острого повреждения
клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентра-
ции электролитов между цитоплазмой и внеклеточной средой,
называется “агонией” клетки. Исчезновение мембранного потен-
циала в результате выравнивания концентраций Na+ и К+ по обе
стороны мембраны характеризует смерть клетки. При этом рез-
кое увеличение проницаемости клеточных мембран приводит к
доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые про-
должают разрушение всех ее структурных элементов.
Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зави-
сят как от его характеристики, так и от типа клетки по ее
способности к делению, обеспечивающей возможность рекомпен-
сации. В настоящее время принято считать, что в организме
имеются _три категории. специализированных клеток по их спо-
собности к делению.
_Клетки I категории. к моменту рождения в первый период
жизни достигают высокоспециализированного состояния структур
за счет минимизации функций. В организме отсутствует источ-
ник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К та-
ким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к
внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанав-
ливается утраченные части клеток, если сохранены ядерный ап-
парат и трофическое обеспечение.
_Клетки II категории. – высокоспециализированные клетки,
выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо
“изнашивающиеся”, либо слущивающиеся с различных поверхнос-
тей, причем иногда очень быстро. Подобно клеткам I катего-
рии, они не способны размножаться, однако в организме имеет-
ся механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие кле-
точные популяции называются обновляющимися, а состояние, в
котором они находятся – стационарным. К ним, например, отно-
сятся клетки, выстилающие большую часть кишечника.
_Клетки III категории. отличаются большой продолжитель-
ностью жизни, их деление после полного завершения специали-
зации в нормальных условиях онтогенеза происходит редко, но
способность к этому процессу у них сохраняется. При стимуля-
ции, возникающей, например, после травмы, они начинают ин-
тенсивно делиться, в результате чего воспроизводятся соот-
ветствующие специализированные клетки. Примером таких клеток
служит гепатоцит или гормонально активная клетка.
Процессы клеточного деления (митоза) могут нарушаться
при различных воздействиях: УФО, ИО, высокая температура,
митотические яды, канцерогены и т.п. Как вы помните, с по-
мощью митоза осуществляется передача наследственных свойств
клетки. В процессе митотического деления выделяют 4 фазы:
профазу, метафазу, анафазу и телофазу.
При патологии митоза может страдать любое из его звень-
ев. Руководствуясь этим, были предприняты попытки создать
классификацию патологии митоза.
Наибольшую известность получила классификация, предло-
женная в 1972 году И.А.Аловым:
_I тип.. Повреждение хромосом: задержка клеток в профазе;
нарушение спирализации и деспирализации хромосом; образова-
ние мостов между хромосомами в анафазе; раннее разъединение
сестринских хроматид; повреждение кинетохора.
_II тип.. Повреждение митотического аппарата: задержка
развития митоза в метафазе; рассредоточение хромосом в мета-
фазе;полая метафаза; многополюсные митозы; асимметричные ми-
тозы;моноцентрические митозы; К-митозы.
_III тип.. Нарушение цитотомии: преждевременная цитото-
мия, задержка цитотомии; отсутствие цитотомии.
Можно считать установленным, что задержка вступления
клеток в митоз возникает в основном в связи с нарушением их
метаболизма, в частности синтеза нуклеиновых кислот и бел-
ков, а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаружи-
ваемое в условиях патологии – вследствие разрыва цепей ДНК и
расстройства репродукции ДНК хромосом.
_ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК
На уровне клетки повреждающие факторы “включают” нес-
колько патогенетических звеньев:
I. 2 нарушение энергетического обеспечения процессов,
2протекающих в клетке:
1. Снижение интенсивности и(или) эффективности процес-
сов ресинтеза АТФ.
2. Нарушение транспорта энергии АТФ.
3. Нарушение использования энергии АТФ.
II. 2 повреждение мембранного аппарата и ферментных сис-
2тем клетки;
III. 2 дисбаланс ионов и жидкости в клетке;
IV. 2 нарушение генетической программы клетки и(или) ме-
2ханизмов ее реализации:
А. Нарушение генетической программы:
1.Изменение биохимической структуры генов.
2.Дерепрессия патогенных генов.
3.Репрессия “жизненно важных” генов.
4.Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с пато-
генными свойствами.
Б. Нарушение реализации генетической программы:
1.Расстройство митоза.
2.Нарушение мейоза.
V. 2 расстройство внутриклеточных механизмов регуляции
2функции клеток:
1. Нарушение рецепции регуляторных воздействий.
2. Нарушение образования вторичных посредников.
3. Нарушение фосфорилирования протеинкиназ.
Повреждение клеток может быть специфическим и неспеци-
фическим. По существу, каждое повреждение вызывается наруше-
нием структуры и функции клеток тем или иным болезнетворным
началом. Поэтому специфическое проявление повреждения на лю-
бом уровне прямо или косвенно связано с особенностями дейс-
твия этиологического фактора, вызывающего данное повреждение.
Специфические формы повреждения можно усмотреть при
анализе любого его вида. Например, при механической травме –
это нарушение целостности структуры ткани,при иммунном гемо-
лизе – изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием
гемолизина и комплемента, радиационное повреждение – образо-
вание свободных радикалов с последующим нарушением окисли-
тельных процессов. Подобных примеров можно привести очень
много.
Специфическим повреждениям клеток сопутствуют или сле-
дуют за ними и общие неспецифические проявления повреждения,
на которых мы остановимся более подробно.
_Первым и наиболее общим неспецифическим выражением пов-
_реждения клетки., вызванного любым агентом,является нарушение
неравновесного состояния клетки и среды, что является общей
характеристикой всего живого, независимо от уровня его орга-
низации. Организм обладает массой приспособлений, питаемых
энергией пищевых веществ, с помощью которых он поддерживает
состояние, препятствующее уравновешиванию диффузионных, ос-
мотических, тепловых, электрических процессов с окружающей
средой. Полное прекращение жизни – смерть характеризуется,
как известно, постепенным прекращением неравновесного состо-
яния и переходом его в состояние полного равновесия с окру-
жающей средой.
С энергетической точки зрения, повреждение как наруше-
ние неравновесного состояния живой системы сопровождается
высвобождения дополнительной энергии в виде тепловой, элект-
рической (потенциал повреждения), химической (снижение ре-
докс-потенциала) и так называемой структурной энергии клеток
и тканей.
Структурная энергия освобождается при _денатурации
структур цитоплазмы и клеточных органоидов. Денатурация –
повреждение молекул белка, имеет много показателей, такие,
как величина энтропии, степень упорядоченности молекул.
Этот процесс в химическом смысле сопровождается сглажи-
ванием, исчезновением третичной и четвертичной структур бел-
ка, расплавлением полипептидных цепей, изменением активности
сульфгидрильных групп и т.д.
Повреждение клеток выражается еще и _нарушением структу-
_ры и функции мембран.. Вообще способность формировать мембра-
ны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных
органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проница-
емости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной
клетки. Повреждение клеточных мембран, согласно модели Син-
гера, может быть обусловлено деструкцией их липидных или
белковых (ферментных) компонентов.
Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточ-
ных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них
являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мемб-
ранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы
мембран, повреждающееся воздействие иммунных комплексов.
Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может
служить нарушение ее основных функций:
1) мембранного транспорта;
2) изменение проницаемости мембраны;
3) изменение коммуникации клеток и их “узнавания”;
4) изменение подвижности мембран и формы клеток;
5) изменение синтеза и обмена мембран.
_Мембранный транспорт. предполагает перенос ионов и дру-
гих субстратов против градиента концентрации. При этом нару-
шается функция клеточных насосов и ингибируются процессы ре-
гуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.
Молекулярный механизм работы клеточных насосов до конца не
расшифрован и в настоящее время. Энергетической основой их
работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирова-
ния ферментов – аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти
ферменты “вмонтированы” в белковую часть клеточных мембран.
Там же работают ионные каналы, через которые проходят в
клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например,
аминокислоты). В зависимости от вида проходящих по каналу
ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу.
Особое значение имеет работа Na-K-насоса, результатом
которой является превышение концентрации ионов К+ внутри
клетки приблизительно в 20-30 раз по сравнению с внеклеточ-
ной. Соответственно этому, концентрация ионов Na+ внутри
клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.
Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К
из клетки и накопление в ней ионов Na, что характерно для
гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд
кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, сниже-
ния температуры внешней среды. С транспортом ионов Na и К
тесно связан транспорт ионов Са. Интегральное выражение этих
нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокар-
да, которая прежде всего проявляется патологией митохондрий.
Следует отметить, что повреждение мембран митохондрий
являлется ключом клеточного повреждения. В его прогрессиро-
вании большая роль принадлежит нарушению контроля уровня
кальция в цитоплазме. Ишемическое повреждение митохондрий
приводит к нарушению функции Na-К-АТФазного насоса, посте-
пенному накоплению в клетке Na и потере ею калия, что в со-
вокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результа-
те повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и
увеличивается его связь с кальмодулином, что, в свою оче-
редь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации
фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы,
следствием чего является развитие гидропической дистрофии.
Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, на-
коплением лактата и снижением рН. Таким образом, накопление
Са в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной
деструкции.
Кроме того, хорошо известно участие Са в освобождении
медиаторов аллергии из тучных клеток. По современным данным,
их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны,
разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов.
Са, проникая в большом количестве внутрь клетки, способству-
ет освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.
_Проницаемость мембран. – качество мембраны, позволяющее
поддерживать обмен клетки со средой и осуществлять контроль
“перекрытых каналов”, связанный с метаболизмом энергии и
конформацией белка. Проницаемость мембраны позволяет поддер-
живать не только постоянство электролитного состава клетки –
ионный гомеостаз, но и ионный гетерогенитет, т.е. вполне оп-
ределенные, резко выраженные различия ионного состава внут-
риклеточной м внешней среды. Donnan (1911) предложил уравне-
ние равновесия концентрации анионов и катионов по обе сторо-
ны полунепроницаемой мембраны, согласно которому произведе-
ния концентрации противоположно заряженных ионов по обе сто-
роны мембраны равны между собой.
В качестве примера изменения проницаемости для ионов
мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать на
специфический гемолиз. Процесс гемолиза начинается с увели-
чения проницаемости мембраны эритроцитов для ионов К, Na,
Ca. Нарушается функция Na-К-насоса, из эритроцитов выходит
К, а входит Na. Увеличивается проницаемость мембран для мо-
лекул глюкозы, аминокислот и ряда других метаболитов. Тормо-
зится обмен Cl- и HCO3- (феномен Гамбургера) и Cl- и SO4–
за счет фиксации на эритроците гемолизина и комплемента.
_Коммуникация клеток и их “узнавание”..
Клеточное “общение” и “узнавание” подразумевают прежде
всего различия во внешних поверхностях плазматических мемб-
ран и мембран внутриклеточных органелл. В этом отношении
особый интерес представляет гликокаликс мембраны с поверх-
ностными антигенами-маркерами определенного типа клеток.
При различных патологических процессах (воспаление, ре-
генерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут из-
меняться, причем различия могут касаться как типа антигена,
так и его доступности со стороны внеклеточного пространства.
Например, изменения гликолипидов мембраны делают ее более
доступной воздействию антител. Известно также, что изменения
с поверхностью мембраны протеиназ могут влиять на прочность
связей мембранных компонентов с цитоскелетом и тем самым на
подвижность клеток.
Коммуникабельность клеток определяется и состоянием
клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных
патологических состояниях и болезнях.
Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток связаны
с клеточной рецепцией и медиацией, нарушение которой ведет к
разнообразной патологии клеток.
_Подвижность мембран и форма клеток.. Различают два типа
изменений; выпячивание мембраны наружу – экзотропия, и выпя-
чивание мембраны внутрь цитоплазмы – эзотропия. Изменения
формы клеток связаны не только с этими двумя типами измене-
ний, нередко речь идет об упрощении клеточной поверхности,
т.е. потере специфических образований, без которых невозмож-
но нормальное функционирование клетки (например, потеря мик-
роворсинок энтероцитами).
_Синтез мембран. может усиливаться либо снижаться, также
как и обмен мембран при некоторых заболеваниях.
Следующим неспецифическим проявлением повреждения клет-
ки можно считать _ потенциал повреждения. (или так называемый
мембранный потенциал), который представляет собой разность
потенциалов между неповрежденной и поврежденной ее поверх-
ностями. Поврежденная ткань (или клетка) становится электро-
отрицательной по отношению к своим неповрежденным участкам.
Разность потенциалов обусловлена уменьшением количества ио-
нов К на поврежденной поверхности. Мембранный потенциал кле-
ток печени крысы при гипоксии снижается с -60 до -80 mВ.
Одним из важнейших неспецифических выражений поврежде-
ния тканей и клеток является _ нарушение обмена воды. в тканях
и клетках. Оно заключается в том, что в поврежденной клетке
вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окружающюю сре-
ду. Соответственно увеличивается содержание экстрацеллюляр-
ной воды и возникает травматический отек. Примером может
служить отек мозга и т.д. Чем сильнее повреждение, тем боль-
ше поврежденная ткань отдает воды в межклеточную жидкость,
кровь и лимфу. Например, при переломе бедра из поврежденных
тканей за 5 суток переходит в кровь и лимфу до 8 л воды.
_Изменение электропроводности. как показатель повреждения
клеток и тканей выражает прежде всего изменение емкостных
свойств не только поверхностных цитоплазматических, но и
внутренних мембран эндоплазматической сети и клеточных орга-
ноидов, которые выполняют роль конденсаторов, а содержимое
клеток – роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды.
Как известно, клетки обладают не только омическим, но и ем-
костным сопротивлением, суммарная величина которых называет-
ся _импеданс.. Применение этого показателя в качестве диагнос-
тического метода разрабатывается на кафедре физики нашего
института.
Распространение повреждения вглубь клетки травмирует ее
органоиды и нарушает активность связанных с ними _ ферментных
_систем.. В митохондриях поврежденной клетки происходят раз-
личные нарушения активности окислительных ферментов (цитох-
ромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность клеточно-
го дыхания снижается, активируются внутриклеточные протеазы,
что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и сни-
жению рН клеточной среды. Эти процессы лежат в основе _ауто-
_лиза. поврежденных клеток.
_Уменьшение окислительного фосфорилирования., оценивающе-
еся отношением убыли неорганического Р к количеству поглоща-
емого кислорода, так же может служить признаком повреждения
клетки.
Заслуживает внимания и изменение _ редокс-потенциала. тка-
ней при различных повреждениях. Простота метода его опреде-
ления и быстрота получения ответа позволяют использовать
этот метод для выявления повреждения тканей при их консерва-
ции и пересадке.
Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом. клеток
(рН падает до 6 и ниже). Ацидоз – один из наиболее важных и
легко измеряемых показателей повреждения клетки. Различают
_ацидоз первичный. – вследствие активации протеолиза, гликоге-
нолиза и гликолиза в поврежденной клетке (большое значение
при этом имеет повреждение лизосом); и _ ацидоз. вторичный –
возникающий в воспаленной ткани значительно познее (через
несколько часов после повреждения). Первичный ацидоз возни-
кает независимо от вида повреждающего агента. При поврежде-
нии клеток меняются их _ сорбционные. свойства, что проявляется
в усилении интенсивности окрашивания клеток различными кра-
сителями. По этому показателю можно судить в обратимости
повреждения – если клетки восстанавливают первоначальные
сорбционные свойства.
Нельзя не сказать о том, что при повреждении клеток су-
щественно меняются структурно-функциональные характеристики
органелл. Более подробно мы остановимся на некоторых из них.
Изменения _ эндоплазматической сети. могут быть представ-
лены гиперплазией и атрофией, дезагрегацией рибосом и поли-
сом, разрывом трубок и пузырьков ЭПР (рис.1). Известно, что
важнейшей функцией ЭПР является обезвреживание различных
токсических веществ. Катализаторами таких процессов являются
монооксигеназы или оксигеназы со смешанной функцией (ОСФ),
конечной оксигеназной этой цепочки является цитохром Р-450.
Следует помнить, что далеко не всегда эта система может
обезвредить поступающие вещества, напротив, возможно образо-
вание реакционноспособных оксигенированных продуктов, кото-
рые, взаимодействуя с нуклеиновыми кислотами и белками клет-
ки, ведут к ее повреждению.
Выделяют два основных пути повреждения клетки от воз-
действия системы ОСФ-цитохром Р-450:
1) Образование активированных продуктов, вызывающих
разрушение жизненноважных клеточных компонентов (ДНК, РНК,
белков, кофакторов), что приводит к острому или хроническому
токсическому повреждению клетки.
2) Генерация супероксидных радикалов кислорода и пере-
киси водорода, индуцирующих ПОЛ.
Исследования последних лет показали, что именно интен-
сификация процессов ПОЛ является одним из главных факторов
повреждения мембран и ферментов клеток. Ведущее значение при
этом имеют следующие процессы: 1) изменение физико-химичес-
ких свойств липидов мембран, уменьшение содержания в них
фосфолипидов, холестерина и жирных кислот. Это обусловливает
нарушение конформации их липопротеидных комплексов и связан-
ное с этим снижение активности белков и ферментных систем,
обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмемб-
ранный перенос ионов и молекул, структурную целостность
мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых ми-
целл, выполняющих структурную и ферментную функции в клетке;
3) образование структурных дефектов в мембране – т.н. прос-
тейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них про-
дуктов ПОЛ. Увеличение образования продуктов ПОЛ и парал-
лельно с этим кластеров может привести к фрагментации мемб-
ран (этот процесс получил название детергентного действия
продуктов ПОЛ) и к гибели клетки.
Важно отметить, что в клетке существуют _ защитные систе-
_мы., которые могут ингибировать эти повреждения (восстанов-
ленный глютатион, превращение эпоксидов в транс-дигидродио-
лы, естественные структурные антиоксиданты – vit. Е и холес-
терин).
Таким образом, повреждение клетки в этом случае реали-
зуется лишь после истощения систем. О повреждении _ митохонд-
_рий. мы уже говорили, поэтому кратко суммируем ранее сказан-
ное. Морфологически это проявляется набуханием митохондрий,
изменением их размеров (рис.2), структуры и числа крист, а
функционально – в нарушении транспорта Са и выработки энер-
гии.
Весьма значительную роль в повреждении клетки отводят
лизосомам – “органам” внутриклеточного пищеварения, которые
известны еще и как “убийцы” клетки. Физиологическая патоло-
гическая активность лизосом зависит в основном от двух фак-
торов: состояния (стабилизации) мембран лизосом и активности
их ферментов. Дестабилизации лизосомальных мембран способс-
твуют микотоксины и эндотоксины бактерий, канцерогены, фос-
фолипазы, активаторы ПОЛ, гипоксия, голодание, нарушение
КЩР, эндокринопатии, шок, травмы. Эти факторы объединяются
под названием лабилизаторов мембран. Антагонистами их явля-
ются стабилизаторы (противовоспалительные гормоны, хлорок-
син, холестерол и др.).
В патологических условиях возникают конкурентные взаи-
моотношения между лабилизаторами и стабилизаторами лизосо-
мных мембран, если они в пользу первых, проницаемость мемб-
ран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму.
В этом случае часть клетки или вся клетка гибнет (рис.3).
Нарушение функции лизосом может носить наследственный
характер (т.н. лизосомные болезни), что проявляется дефектом
(отсутствием) одного или нескольких лизосомных ферментов,
что ведет к накоплению в клетке веществ, которые в норме ме-
таболизируются этим ферментом. Примерами таких болезней яв-
ляются гликогенозы, гепатозы и т.д. Синонимами их служат
“болезни накопления” или тезаурисмозы.
_Механизмы защиты
_и адаптации клеток к повреждению..
Наряду с ранее описанными механизмами повреждения, в
клетке существуют и параллельно протекают защитные и адап-
тивные процессы, без которых полноценное функционирование
клеток просто невозможно.
В основе этих процессов лежат такие основополагающие
свойства клеток как биосистем:
1) отграниченность от среды за счет биологического
барьера – мембраны, позволяющей осуществлять обмен со средой
без нарушения целостности системы;
2) открытость системы, заключающаяся в возможности об-
мена со средой веществом, энергией и информацией, что позво-
ляет поддерживать функциональный гомеостаз;
3) избирательность обмена со средой;
4) способность в процессе обмена создавать функциональ-
ные резервы вещества и энергии, необходимой для экстремаль-
ных ситуаций;
5) способность изменять свою структуру в зависимости от
требований среды.
Весь комплекс адаптивных реакций условно можно разде-
лить на две группы: внутриклеточные и межклеточные.
2Внутриклеточные механизмы адаптации клеток:
1. Компенсация нарушений энергетического обеспечения
клеток.
2. Защита мембран и ферментов клеток.
3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и
жидкости в клетках.
4. Устранение нарушений генетической программы клеток.
5. Компенсация расстройств механизмов регуляции внут-
риклеточных процессов.
6. Снижение функциональной активности клеток.
7. Регенерация.
8. Гипертрофия.
9. Гиперплазия.
В процессе эволюции по мере усложнения своей организа-
ции клетки приобрели способность противостоять патогенным
воздействиям извне. Решающую роль для такого саморегулирова-
ния играет принцип перемещающейся активности функциональных
структур. Этот принцип заключается в том, что в нормальных
условиях функциональные элементы системы “задействованы” не
полностью: из общего числа структур, выполняющих одинаковую
функцию активно действуют только часть их, обеспечивающая
физическую нагрузку. При увеличении нагрузки повышается чис-
ло функционирующих структур, при уменьшении снижается. Этот
принцип распространяется на все уровни системы: от молеку-
лярного до организменного. Таким образом, на уровне тканей
имеются резервные клетки, а на уровне клетки – резервные ор-
ганеллы и молекулы, которые в нормальных условиях в каждый
данный момент могут быть включены в функцию.
Поскольку естественная жизнь клетки конечна, то необхо-
дима их замена, т.е. восстановление либо числа клеток, либо
их функции.
Замена изнасившихся структур новыми происходит спокойно
и ритмично в течении всей жизни человека и носит название
_физиологической регенерации.. При болезнях она может проте-
кать бурно, неравномерно, импульсивно, обеспечивая восста-
новление того или иного объема погибшей ткани, поэтому она
называется _ репаративной.. Различают _ полную репаративную реге-
_нерацию. (restitutio ad integrum) и _ неполную. (substitutio).
первая подразумевает восстановление исходной архитектоники
тканей после повреждения. Неполная регенерация наблюдается в
случае обширных некрозов тканей, сопровождающихся разрушени-
ем их соеденительнотканного скелета. При этом место повреж-
дения заживает рубцом, а регенерация развертывается в остав-
шейся части органа. При всем полиморфизме репаративной реге-
нераторной реакции высших животных и человека в основе каж-
дого из ее проявлений всегда лежит один и тот же элементар-
ный процесс – _ воспроизведение субклеточных структур и их
_составных частей.. Именно это звено регенераторной реакции
представляет собой тот универсальный кирпичик, различные
комбинации которого составляют структурную основу компенса-
торных процессов, по-разному называемых, но имеющих одну
сущность и направление – обеспечение постоянства внутренней
среды организма и динамического равновесия с внешней средой.
По сути своей, регенерация отражает собой главный про-
цесс, лежащий в основе всего разнообразия структурных функ-
циональных изменений клеток – непрерывный распад и синтез
веществ. При нарушении равновесия между темпом разрушения
структур и их регенерации в пользу первого, развивается
_дистрофия. (т.е. нарушение регенерации на молекулярном и уль-
траструктурном уровне).
Универсальными процессами адаптивного характера являют-
ся _ гипертрофия и гиперплазия клеток и тканей., происходящая
по принципу минимизации, т.е. “всегда имеет место гиперпла-
зия не “индифферентных”, неспецифических структур, а строго
ориентированных на нейтрализацию специфического патогенного
фактора, который индуцировал гиперплазию в каждом конкретном
случае”.
В качестве примера динамики адаптивно-компенсаторных
реакций можно привести воспаление – один из типических пато-
логических процессов. Для клеточных структур приобладающюю
роль здесь играют компенсаторные реакции ткани, а для тка-
ни – адаптация, протекающая в три этапа:
1) образование барьера, разделяющего пораженный участок тка-
ни от нормального;
2) изменение обмена в очаге поражения, обеспечивающее элими-
нацию инородных и некротических масс и подготавливающее
материальные и энергетические ресурсы для репаративной
регенерации;
3) пролиферация клеток, обусловливающая восстановление нару-
шенных структур и функций.
Надо помнить, что слишком сильная компенсаторная реак-
ция, не соответствующая вызвавшей ее причине, сама может
явиться _ причиной патологии., более ярко выраженной, чем повод
к ее возникновению. Примером может служить генерализация
воспалительного процесса.
Исходя из ранее сказанного, попытаемся ответить на воп-
рос, давно интересующий как теоретическую, так и прикладную
медицину: можно ли целенаправленно повысить резистентность
клеток, а, значит, и всего организма, к действию патогенных
факторов?
В данном случае речь должна идти не срочной адаптации к
какой-либо экстремальной ситуации, когда организм работает
на грани срыва, используя имеющиеся системы защиты и компен-
сации, а о долговременной адаптации, в основе которой лежат
структурные изменения, вызываемые в клетках в результате
увеличения функций и действия гормонов и действия медиато-
ров. Схема, предложенная Ф.З.Меерсоном, включает две цепи
явлений: во-первых, мобилизация функциональной системы, спе-
цифически ответственной за адаптацию к данному конкретному
фактору, и, во-вторых, совершенно не специфическая стандарт-
ная активация стресс-реализующих систем. В дальнейшем в
клетках функциональной системы, ответственной за адаптацию
увеличенная физиологическая функция оказывается сопряженной
с активацией генетического аппарата: возникает увеличение
синтеза нуклеиновых кислот и белков, образующие ключевые
структуры клеток. В итоге избирательного роста этих ключевых
формируется, так называемый, “системный структурный след”,
который приводит к увеличению функциональной мощности сис-
тем, ответственных за адаптацию, что и делает возможным ус-
тойчивую долговременную адаптацию.
В последнее время установлено, что изолированные органы
и клеточные элементы – митохондрии, элементы СПР, взятые у
адаптированных животных (к гипоксии), сами по себе обладают
высокой устойчивостью к аноксии, токсическим повреждением, а
также к аутолизу при длительном хранении. Это явление обоз-
начено как “феномен адаптационной стабилизации структур”
(ФАСС) и установлено, что в молекулярном механизме ФАСС важ-
ную роль играет увеличение экспрессии определенных генов и
как следствие накопление в клетках специальных так называе-
мых стресс-белков (белков теплового шока) с молекулярной
массой 71-72 кДа, которые предотвращают денатурацию белков и
защищают клетку от повреждения. Кроме того, эти белки повы-
шают устойчивость клеточного аппарата биосинтеза белка пов-
реждающим фактором. Можно сделать вывод, что эти белки при-
надлежат к клеточным системам репараций.
Отвечая на вопрос, поставленный ранее, можно ответить:
да, повысить резистентность клеток к повреждению можно, ис-
пользуя даже не стрессовые, а физиотерапевтические воздейс-
твия, что и положено в основу нового направления в медицине:
адаптационных.
_ЗАКЛЮЧЕНИЕ..
В завершение нашей лекции хочу сказать, что патология
клетки понятие не однозначное, охватывающее различные сторо-
ны структурных функциональных нарушений как самой клетки,
так и ее кооперативных связей с другими клетками.
Известный отечественный клиницист и физиолог К.М.Быков
(1944) писал: “Современная физиология, накопив огромный ма-
териал о деятельности отдельных органов и тканей, все более
приближается к разрешению двух центральных проблем: _ физиоло-
_гия клеток и физиология целого организма.”. Вы, как будущие
врачи, должны хорошо понимать, что любые клеточные или моле-
кулярные изменения жестко корректируются в регуляторных сис-
темах организма и в огромном большенстве случаев блокируется
его адаптационными реакциями.
В то же время частная патология клетки представлена не
только достаточно стереотипными изменениями той или иной
ультраструктуры в ответ на различные воздействия, но и изме-
нениями ультраструктур клетки, специфичными на столько, что
можно говорить о хромосомных болезнях и “болезнях рецепто-
ров”, лизосомных, перокисомных и др. болезнях клетки.
В основе всех типических патологических процессов лежит
патология клетки как базиса морфогенеза общепатологических
проявлений, как дистрофия, стаз, тромбоз, инфаркт, репара-
ция, метаплазия, неоплазия и др..
Таким образом, патология клетки как интегративное поня-
тие – необходимая база общей патологии, без которой не воз-
можно понимание и, главное, адекватная коррекция нарушений
на уровне целого организма.