Антиаритмические эффекты милдроната

УДК 616.12-008.331.1 АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МИЛДРОНАТА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕрдЦА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ II-ГО ТИПА О.Д. Кучеренко*, д-р мед. наук, доц.; И.Д. Рачинский**, д-р мед. наук, проф.* Харьковский государственный медицинский университет**Сумский государственный университет Введение Недостаточная эффективность медикаментозного лечения мерцательной аритмии, в том числе и у больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом (СД) II-го типа, требует разработки новых подходов к выбору программы лечения[1 – 5]. Перспективным направлением может быть использование препаратов, уменьшающих процесс структурного ремоделирования сердечной мышцы (ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II), улучшающих энергетический потенциал кардиомиоцитов, в первую очередь, у больных с частыми и длительными приступами фибрилляции предсердий. Положительное влияние на кардиогемодинамику этих препаратов показано во многих исследованиях [6 – 10]. Важным дополнением к лечению может быть назначение карнитина, невитаминного Ко-факто­ра, который способствует утилизации жирных кислот [3, 11]. Только при участии карнитина они проникают в митохондрии, где подвергаясь β – окислению, освобождают энергию, накапливающуюся в виде АТФ [11, 12, 13]. Гипоксия в миокарде нарушает утилизацию жирных кислот, в митохондриях накапливаются ацетил – К0A и ацилированный карнитин, нарушается функция внутриклеточных образований. Повреждение митохондрий приводит к уменьшению связанных с ними ионов кальция и увеличению уровня ионов кальция в цитоплазме. Это меняет потенциал действия в кардиомиоцитах и может привести к аритмиям [2, 6, 11, 14]. Недостаток свободного карнитина при избытке ацилированного отмечают у значительного числа больных СД [3, 13]. Неудивительно, что нарушения ритма при данном заболевании могут отличаться упорным течением [11, 13, 15 – 18]. Синтетический аналог предшественника карнитина γ-бутиро­бетаина милдронат в условиях ишемии замедляет поступление жирных кислот в цитозоль и митохондрии, что приводит к снижению концентрации активированных форм жирных кислот, оказывающих повреждающее воздействие на миокард [2, 12]. Милдронат также тормозит β-окисление, снижая потребность клеток в кислороде [2, 12]. В последующем наблюдаются нормализация сосудистого тонуса и постепенное восстановление нормальной концентрации каротина в клетках [7, 12, 13]. Неудивительно, что милдронат находит широкое применение при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний.Цель исследования Цель исследования – изучение антиаритмических эффектов милдроната у больных ишемической болезнью сердца и сопутствующим сахарным диабетом.^ Материалы и методы Нами изучено влияние курсового лечения милдронатом на клинические и кардиогемодинамические показатели у больных ИБС и СД II-го типа с сопутствующими нарушениями ритма. Критерии включения больных в исследование: диагностированная ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность II-III ФК. Мерцательная аритмия (пароксизмальная форма), наличие экстрасистол I-II градации (по Лауну). Фракция изгнания менее 45%.Для исследования были отобраны 44 больных, страдающих ИБС и СД II-го типа, среди которых было 23 женщины и 21 мужчина в возрасте от 43 лет до 61 года. Стенокардией напряжения I-II ФК страдали 35 больных, III ФК – 9 больных (20,5%). 19 больных ранее перенесли инфаркт миокарда в сроки от 6 месяцев до 1,5 лет. У всех больных течение коронарной недостаточности осложнилось развитием хронической сердечной недостаточности. Согласно классификации NYHА I ФК был у 11 больных, II ФК – у 20 больных, III ФК – у 14 больных. Ангинозно-аритмическая форма ИБС в виде желудоч­ковой экстрасистолии была у 24 больных (54,6%), в виде пароксизмальной формы мерцательной аритмии – у 20 больных (45,4%). Желудочковые экстрасистолы соответствовали I-II градации по классификации Лауна.Милдронат (синтетический аналог бутиробетаина – предшественника карнитина) назначали больным внутрь в капсулах по 0,25 г или в виде 10% раствора внутривенно. При назначении препарата внутрь суточная доза составила 0,75 – 1 г, которую делили на 3-4 приема; препарат больные принимали через 30 минут после еды. Внутривенно милдронат вводили по 5 мл 10% раствора (0,5г) один раз в сутки. Выбор лекарственной формы препарата определялся тяжестью состояния больного и особенностями клинического проявления заболевания.Милдронат больные получали на фоне заранее подобранной, но, обычно, недостаточно эффективной терапии антиангинальными, антиаритмическими препаратами (нитратами, амиодароном или кардиоселективными β-адреноблокаторами). Отдельные больные П-Ш ФК по NYHA, кроме периферических вазодилататоров, получали ингибиторы АПФ, диуретики. Исследуемые больные были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 24 больных ИБС и СД II-го типа с желудочковой экстрасистолией, 2-ю – 20 больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмии. Вначале всем больным в течение 5 дней препарат вводили внутривенно один раз в сутки, а в последующем переходили на пероральный прием препарата. Продолжительность лечения составила 30 дней.До начала лечения и на 30-й день терапии в 1-й и во 2-й группах проводилась комплексная клинико-гемодинамическая оценка состояния больных. При этом учитывали выраженность одышки, потребность в препаратах нитроглицерина, выраженность сердцебиений, переносимость физических нагрузок по данным теста с 6 минутной ходьбой. Частоту ЖЭ и выраженность пароксизмов мерцательной аритмии определяли с помощью суточного мониторирования ЭКГ. Показатели центральной гемодинамики и состояние сократительной функции миокарда определяли с помощью эхокардиографии. В динамике лечения регистрировали ЭКГ в 12 общепринятых отведениях. Определяли ЧСС, измеряли артериальное давление как систолическое, так и диастолическое.^ Результаты исследования При оценке влияния милдроната на общее состояние больных оказалось, что у большинства из них на фоне дополнительной терапии милдронатом улучшилось общее самочувствие, уменьшилось чувство слабости, возросла толерантность к повседневным физическим нагрузкам. При объективной оценке результатов терапии у больных отмечалось уменьшение степени циа­ноза, выраженности застойных явлений в малом и большом круге кровооб­ращения. При анализе влияния милдроната на характер проявления стенокар­дии оказалось, что в большинстве наблюдений приступы стенокардии про­должались, но их интенсивность и частота в течение суток снизились как в первой, так и во второй группах (см. табл. 1,2).На фоне терапии милдронатом артериальное давление как систолическое, так и диастолическое достоверно не изменилось. Частота сердечных сокращений в процессе лечения также значимо не изменилась (см. табл. 1). Ди­намика изменения этих показателей была сходной как в 1-й, так и во 2-й группах (см. табл. 1, 2).Таблица 1 – Влияние милдроната на показатели кардиогемодинамики у больных ИБС и СД ІІ-го типа с желудочковой экстрасистолией Показатель Значение показателей Р до лечения после лечения АДс, мм рт.ст. 129,4±5,2 132,8±6,7 Р>0,05 АДд, мм рт.ст. 72,8±3,4 76,3±5,1 Р>0,05 ЧСС, уд/мин 69,1±5,4 72,3±4,1 Р>0,05 КСО, см 79,4±3,2 68,3±2,6 Р КДО, см 143,1±11,8 139,4±12,1 Р>0,05 %ΔS 20,4±1,6 26,2±1,9 Р УО, см3 63,7±5,3 71,1±4,8 Р>0,05 СРВ, % 44,5±1,9 51,6±2,3 Р Vcf, с1 0,85±0,04 1,09±0,08 Р Число приступов стенокардии 2,68±0,27 1,54±0,19 Р Количество таблеток нитроглицерина 2,1±0,33 1,3±0,18 Р Частота ЖЭ за сутки 629±82 401±69 Р Тест с 6-минутной ходьбой 384±32 503±41 Р По данным эхокардиографии в 1-й группе наблюдалось достоверное уменьшение КСО с 79,4±3,2 мл до 68,3±2,6 мл (РНа фоне положительных клинических сдвигов и улучшения показателей гемодинамики к концу курса лечения у больных значимо снизилось число желудочковых экстрасистол с 629±82 до 401±69 за сутки (РПо данным эхокардиографии во 2-й группе больных в динамике лече­ния милдронатом достоверное уменьшение КСО с 108,8±6Д мл до 89,2±5,9 мл (РНа фоне лечения милдронатом в этой группе больных, как уже отмеча­лось, величина артериального давления как систолического, так и диастолического достоверно не изменилась; не отмечено также существенного влияния препарата на частоту сердечных сокращений (РТаблица 2 – Влияние милдроната на показатели кардиогемодинамики у больных ИБС и СД II-го типа с пароксизмальной формой мерцательной аритмии Показатель Значение показателей Р до лечения послелечения АДс, мм рт.ст. 131,8±6,3 126,4±5,7 Р>0,05 АДд, мм рт.ст. 71,4±4,8 72,9±5,9 Р>0,05 ЧСС, уд/мин 68,2±4,2 69,8±3,7 Р>0,05 КСО, см 108,8±6,1 89,2±5,9 Р КДО, см 176,3±10,6 161,4±9,8 Р>0,05 % ΔS 18,6±1,8 21,5±2,3 Р>0,05 УО, см3 67,5±5,3 72,2±6,4 Р>0,05 ФВ, % 38,3±1,8 44,7±2,2 Р Vcf, с-1 0,78±0,08 0,89±0,09 Р>0,05 Размер левого предсердия, см 4,14±0,5 4,08±0,3 Р>0,05 Число приступов стенокардии 2,41±0.26 1,52±0.19 Р Количество таблеток нитроглицерина 2,03±0,21 1,4±0,12 Р Количество пароксизмов мерцания предсердий за сутки 2,03±0,04 1,96±0,03 Р Тест с 6-минутной ходьбой 371±26 488±34 Р Прием милд­роната способствовал значимому урежению числа приступов стенокардии с 2,41±0,26 за сутки до лечения до 1,52±0,19 за сутки после лечения (Р Выводы Таким образом, можно отметить, что лечение милдронатом больных, страдающих ИБС и СД II-го типа, на фоне терапии антиангинальными, анти­аритмическими препаратами сопровождалось отчетливым улучшением функ­ционального состояния больных. При этом положительные изменения показателей гемодинамики сопровождались урежением приступов стенокардии, уменьшением приема нитроглицерина, значимым увеличением толерантности к физической нагрузке. При наличии ЖЭ I-II градации по классификации Лау-на и Вольфа терапия милдронатом сопровождалась урежением числа ЖЭ. Не отмечено существенного воздействия препарата на частоту пароксизмов мерцательной аритмии, что было, по-видимому, обусловлено отсутствием влияния милдроната на размер левого предсердия, которое у больных оказалось увеличенным. Улучшение адаптационных возможностей организма, регрессия симптомов хронической недостаточности кровообращения на фоне лечения милдронатом, хорошая переносимость препарата позволяют рекомендовать его применение в комплексном лечении больных ИБС и СД II-го типа с сопутствующими нарушениями ритма.SUMMARYIn this article the modern data about metabolic and antiarrhytmic effects of mildronat in the patients with ishemic heart disease and diabetes mellitus are submitted. It is that the treatment mildronat was accompanied decrease of attacks of a stenocardia, decrease of number of ventricular extrasystoles. It is not marked the essential effect of the drug on frequency attacks of atrial fibrillation.^ Список литературы Александров А.А. Ишемия при диабете, достаточно ли классических средств? // Труды Первого Международного научного форума “Кардиология-99”. – Москва. – 1999. – С.83-86. Амосова Е.Н. Роль метаболической терапии в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Материалы III Международного симпозиума “Метаболи­ческая терапия: клинические аспекты применения милдроната”. – Судак. – 2001. – С. 17-20. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезависимого сахарного диабета, профилактика, лечение // Кардиология. – 1996. – Т. 36, №5. – С. 34-39. World Health Organization (WHO). Prevention of Diabetes Mellitus // WHO Technical Report Series №844. – Geneva: WHO, 1994. Zimmet P.Z. The changing face of macrovascular disease in non-insulindependent diabetes mellitus: an epidemic in progress // Lancet. – 1997. – Vol. 350 (suppl. 1). – P. 1-4. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Український кардіологічний журнал. – 2000. – №4. – 85 с. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум, 1993. – 398 с. Визир В.А. Клинические аспекты применения милдроната в кардиологии // Материалы III Международного симпозиума “Метаболическая терапия: клинические аспекты применения милдроната”. – Судак. – 2001. – С. 21-27. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. – К.: Здоров’я, 1998. – 320с. Levy S. Combination therapy of Trimetazidine with Diltia­zem in patients with coronary artety disease // American Journal of Cardiology. – 1995. – Vol. 76. – P. 12B-16B. Groop L. Drug treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus // Textbook of Diabetes. – Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1997. – P. 1-38.Калвиньш И.Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания // Материалы III Международного симпозиума “Метаболическая терапия: клинические аспекты применения милдроната”.- Судак. – 2001. – С. 3-17.Кучеренко О.Д. Лечение мерцательной аритмии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом II-го типа // Врачебная практика. – 2001. – №4. – С. 54-57.Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов? // Русский медицинский журнал. – 2000. – Т. 8, №4. – С. 182- 184.Кучеренко О.Д. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца // Врачебная практика. – 1999. – №2-3. – С. 81-87.Кушаковский М.С. Нарушения сердечного ритма и проводимости. – СПб.: Фолиант, 1999. – 638 с.Малая Л.Т., Латогуз И.К., Микляев И.Ю., Визир А.Д. Ритмы сердца. – Х.: Основа, 1993. – 656 с.Москаленко В.Ф., Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н. Аритмии, механизмы развития, диагностика и лечение / Под ред. И.К. Латогуза. – К.: Здоров’я, 2001. – 200 с.Поступила в редакцию 8 июля 2004г.