Часто характеризуя особенности генетики и ее место среди других наук,
говорят, что в биологии она занимает центрально место. Преувеличения в
подобной оценке нет. Дело в том, что именно генетика выступает в роли
своеобразного переводчика «языка» всех наук о живом. Это ответственное
лидерство принадлежит ей в современном естествознании по праву, потому что
благодаря своим концепциям и методам она даёт надёжные и рациональные
объяснения позволяющие осмыслить и слить воедино самые разнообразные
биологические явления. А поскольку к их числу относятся и болезни человека,
генетика по праву становится одним из краеугольных камней фундамента
современной медицины.
Вряд ли стоит объяснять, как остро современное здравоохранение нуждается
в эффективных методах профилактики, диагностики и лечения наследственных
болезней. Речь здесь идёт о мутациях, накопившихся в популяциях человека в
результате эволюции и о возникающих вновь уже в наши дни. Наследственные
аномалии прослеживаются на протяжении многих поколений и даже веков. Так, в
костях найденных при раскопках обнаруживают наследственные аномалии,
сходные с теми, что наблюдаются у современного человека. К их числу,
например, относятся сращение костей пальцев, передававшееся у потомков
знаменитого полководца Джона Табольта на протяжении 14 поколений.
Так как же и чем конкретно может помочь генетика, людям, страдающим
наследственными заболеваниями? Очень многим: прежде всего она способна
предупредить большой «груз» этих болезней. Здесь просто незаменимы и медико-
генетические советы при планировании деторождения и ранняя дородовая
диагностика, и хирургическая коррекция, и диетотерапия, и ещё многое,
многое другое. Уже сегодня детей с врождённой патологией оперируют сразу после рождения.
Разрабатываются методы внутриутробного лечения, в том числе хирургическим
путём. Более того, уже предпринимаются попытки введения синтезированных
генов в клетки человека. Груз мутаций в наибольшем объёме проявляется в эмбриональном периоде. Вот
почему больше половины оплодотворённых яйцеклеток (50-70%) не
имплантируется, то есть погибает. Большинство учёных полагает, что столь
суровая «выбраковка» обусловлена главным образом мутациями. Вредные мутации
вероятно в половине случаев повинны ещё и в том, что во время беременности
погибает около 15% эмбрионов и плодов. Итак, даже анализируя всех эффектов груза мутаций, можно удостоверится
насколько он действительно «тяжёлый». Любое увеличение его за счёт новых
мутаций способно нарушить установившееся равновесие в популяциях человека.
И последней «каплей», перевешивающей чашу весов в сторону нарушения
равновесия, могут оказаться мутагенные факторы внешней среды.
Существует более трёх десятков лекарственных препаратов, способных вызвать
действие мутантного гена. Примерами таких мутаций служат разрушение
эритроцитов, аллергия, гипертермические реакции.
Не менее важно знать патологические реакции на атмосферные загрязнения. Это
и загрязнение атмосферы выхлопными газами, многочисленными заводами и
фабриками в крупных городах – это серьёзная гигиеническая проблема
глобального масштаба. К тому же люди усугубляют и без того достаточно
драматичную ситуацию ещё и курением, а в силу профессиональной
специфичности вынуждены работать в условиях повышенной запылённости (в
шахтах, мукомольной, деревообрабатывающей промышленности). Пример: при
подробном изучении больных с ранней эмфиземой лёгких подмечено, что все они
жили или долгое время работали в условиях повышенной запылённости. Но
главное в их крови обнаружена недостаточность одного из белков. Именно с
этой наследственной особенностью связана болезненная реакция, приводящая к
расширению альвеол лёгких, истончению и гибели сосудов в них, что само по
себе чревато постепенным снижением газообменной функции.
Медицине известны и весьма курьёзные случаи экогенетических реакций,
например, на вещества, которые у большинства из нас с положительными
эмоциями. У некоторых людей (все они носители мутаций) шоколад и
определённые сорта сыра вызывают тяжелейшую мигрень.
Что же касается курения, то необходимо ещё упомянуть о том, что имеются
наследственные различия в обмене или превращении никотина, которые, как
оказалось, реализуются в виде рака мочевого пузыря.
Итак, обобщая всё ранее сказанное, – следует заметить, что очень важно
знать о наследственности человека. Зная свою наследственность, каждый
человек будет знать что ему вредно и что полезно. Очень важно вести
здоровый образ жизни: закаливаться, заниматься спортом, отказаться от
вредных привычек; особенно людям с наследственными болезнями – ведь именно
на них в большей степени отрицательно влияют загрязнения окружающей среды и
различные аллергены.
ВВЕДЕНИЕ
Здоровье – бесценное достояние не только каждого человека, но и всего
общества. При встречах, расставаниях с близкими и дорогими людьми мы желаем
им доброго и крепкого здоровья, так как это – основное условие и залог
полноценной и счастливой жизни. Здоровье помогает нам выполнять наши планы,
успешно решать жизненные основные задачи, преодолевать трудности, а если
придется, то и значительные перегрузки. Доброе здоровье, разумно
сохраняемое и укрепляемое самим человеком, обеспечивает ему долгую и
активную жизнь.
Научные данные свидетельствуют о том, что у большинства людей при
соблюдении ими гигиенических правил есть возможность жить до 100 лет и
более.
К сожалению, многие люди не соблюдают самых простейших, обоснованных наукой
норм здорового образа жизни. Одни становятся жертвами малоподвижности
(гиподинамии), вызывающей преждевременное старение, другие излишествуют в
еде с почти неизбежным в этих случаях развитием ожирения, склероза сосудов
,а у некоторых – сахарного диабета , третьи не умеют отдыхать , отвлекаться
от производственных и бытовых забот, вечно беспокойны, нервны, страдают
бессонницей что в конечном итоге приводит к многочисленным заболеваниям
внутренних органов . Некоторые люди , поддаваясь пагубной привычке к
курению и алкоголю, активно укорачивают свою жизнь.
РЕЖИМ ТРУДА И ОТДЫХА
Труд – истинный стержень и основа режима здоровой жизни человека.
Существует неправильное мнение о вредном действии труда вызывающем якобы
“износ” организма, чрезмерный расход сил и ресурсов, преждевременное
старение. Труд как физический, так и умственный не только не вреден, но,
напротив, систематический, посильный, и хорошо организованный трудовой
процесс чрезвычайно благотворно влияет на нервную систему, сердце и сосуды,
костно-мышечный аппарат – на весь организм человека. Постоянная тренировка
в процессе труда укрепляет наше тело. Долго живет тот, кто много и хорошо
работает в течение всей жизни, напротив, безделье приводит к вялости
мускулатуры, нарушению обмена веществ, ожирению и преждевременному
одряхлению.
В наблюдающихся случаях перенапряжения и переутомления человека виновен не
сам труд, а неправильный режим труда. Нужно правильно и умело распределять
силы во время выполнения работы как физической, так и умственной.
Равномерная, ритмичная работа продуктивнее и полезнее для здоровья
работающих, чем смена периодов простоя периодами напряженной, спешной
работы. Интересная и любимая работа выполняется легко, без напряжения, не
вызывает усталости и утомления. Важен правильный выбор профессии в
соответствии с индивидуальными способностями и склонностями человека.
Для работника важна удобная рабочая форма , он должен быть хорошо
проинструктирован по вопросам техники безопасности; непосредственно до
работы важно организовать свое рабочее место: убрать все лишнее ,наиболее
рационально расположить все инструменты и т. п. Освещение рабочего места
должно быть достаточным и равномерным . Предпочтительнее локальный источник
света , например, настольная лампа .
Выполнение работы лучше начинать с самого сложного . Это тренирует и
укрепляет волю . Не позволяет откладывать трудные дела с утра на вечер , с
вечера на утро ,с сегодня на завтра и вообще в долгий ящик.
Необходимым условием сохранения здоровья в процессе труда является
чередование работы и отдыха . Отдых после работы вовсе не означает
состояния полного покоя . Лишь при очень большом утомлении может идти речь
о пассивном отдыхе . Желательно , чтобы характер отдыха был противоположен
характеру работы человека ( “контрастный” принцип построения отдыха )
.Людям физического труда необходим отдых ,не связанный с дополнительными
физическими нагрузками, а работникам умственного труда необходима в часы
досуга определенная физическая работа. Такое чередование физических и
умственных нагрузок полезно для здоровья . Человек , много времени
проводящий в помещении , должен хотя бы часть времени отдыха проводить на
свежем воздухе .Городским жителям желательно отдыхать вне помещений -на
прогулках по городу и за городом , в парках , на стадионах , в турпоходах
на экскурсиях , за работой на садовых участках и т. п.
РЕЖИМ СНА
Для сохранения нормальной деятельности нервной системы и всего организма
большое значение имеет полноценный сон .Великий русский физиолог И. П.
Павлов указывал , что сон- это своего рода торможение , которое
предохраняет нервную систему от чрезмерного напряжения и утомления . Сон
должен быть достаточно длительным и глубоким . Если человек мало спит , то
он встает утром раздраженным , разбитым , а иногда с головной болью.
Определить время , необходимое для сна , всем без исключения людям нельзя .
Потребность во сне у разных людей неодинакова . В среднем эта норма
составляет около 8 часов . К сожалению , некоторые люди рассматривают сон
как резерв , из которого можно заимствовать время для выполнения тех или
иных дел . Систематическое недосыпание приводит к нарушению нервной
деятельности , снижению работоспособности , повышенной утомляемости ,
раздражительности .
Чтобы создать условия для нормального, крепкого и спокойного сна необходимо
за 1-1,5ч. до сна прекратить напряженную умственную работу. Ужинать надо не
позднее, чем за 2-2,5ч. До сна. Это важно для полноценного переваривания
пищи. Спать следует в хорошо проветренном помещении , неплохо приучить себя
спать при открытой форточке , а в теплое время года с открытым окном . В
помещении нужно выключить свет и установить тишину . Ночное белье должно
быть свободным , не затрудняющим кровообращение . нельзя спать в верхней
одежде . не рекомендуется закрываться одеялом с головой , спать вниз лицом
: это препятствует нормальному дыханию . Желательно ложиться спать в одно и
то же время – это способствует быстрому засыпанию.
Пренебрежение этими простейшими правилами гигиены сна вызывает
отрицательные явления. Сон становится неглубоким и неспокойным, вследствие
чего, как правило, со временем развивается бессонница, те или иные
расстройства в деятельности нервной системы
ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА
Для работников умственного труда систематическое занятие физкультурой и
спортом приобретает исключительное значение. Известно, что даже у здорового
и нестарого человека, если он не тренирован, ведет сидячий образ жизни и не
занимается физкультурой, при самых небольших физических нагрузках учащается
дыхание, появляется сердцебиение. Напротив, тренированный человек легко
справляется со значительными физическими нагрузками. Сила и
работоспособность сердечной мышцы, главного двигателя кровообращения,
находится в прямой зависимости от силы и развития всей мускулатуры. Поэтому
физическая тренировка, развивая мускулатуру тела, в то же время укрепляет
сердечную мышцу. У людей с неразвитой мускулатурой мышца сердца слабая, что
выявляется при любой физической работе.
Физкультура и спорт весьма полезны и лицам физического труда, так как их
работа нередко связана с нагрузкой какой-либо отдельной группы мышц, а не
всей мускулатуры в целом. Физическая тренировка укрепляет и развивает
скелетную мускулатуру, сердечную мышцу, сосуды, дыхательную систему и
многие другие органы, что значительно облегчает работу аппарата
кровообращения, благотворно влияет на нервную систему.
Ежедневная утренняя гимнастика – обязательный минимум физической
тренировки. Она должна стать для всех такой же привычкой, как умывание по
утрам.
Физические упражнения надо выполнять в хорошо проветренном помещении или на
свежем воздухе. Для людей, ведущих ,,сидячий,, образ жизни, особенно важны
физические упражнения на воздухе (ходьба, прогулка). Полезно отправляться
по утрам на работу пешком и гулять вечером после работы. Систематическая
ходьба благотворно влияет на человека, улучшает самочувствие, повышает
работоспособность.
Ходьба является сложнокоординированным двигательным актом, управляемым
нервной системой , она осуществляется при участии практически всего
мышечного аппарата нашего тела . Ее как нагрузку можно точно дозировать и
постепенно , планомерно наращивать по темпу и объему При отсутствии других
физических нагрузок ежедневная минимальная норма нагрузки только ходьбой
для молодого мужчины составляет 15 км., меньшая нагрузка связана с
развитием гиподинамии.
Таким образом, ежедневное пребывание на свежем воздухе в течение 1-1,5 часа
является одним из важных компонентов здорового образа жизни. При работе в
закрытом помещении особенно важна прогулка в вечернее время , перед сном .
Такая прогулка как часть необходимой дневной тренировки полезна всем. Она
снимает напряжение трудового дня, успокаивает возбужденные нервные центры,
регулирует дыхание. Прогулки лучше выполнять по принципу кроссовой ходьбы :
0,5 -1 км медленным прогулочным шагом , затем столько же – быстрым
спортивным шагом и т.д.
РАСПОРЯДОК ДНЯ
Особое место в режиме здоровой жизни принадлежит распорядку дня,
определенному ритму жизни и деятельности человека. Режим каждого человека
должен предусматривать определенное время для работы , отдыха , приема пищи
, сна .
Распорядок дня у разных людей может и должен быть разным в зависимости от
характера работы , бытовых условий , привычек и склонностей , однако и
здесь должен существовать определенный суточный ритм и распорядок дня
.Необходимо предусмотреть достаточное время для сна, отдыха . Перерывы
между приемами пищи не должны превышать 5-6 часов . Очень важно , чтобы
человек спал и принимал пищу всегда в одно и то же время .Таким образом
вырабатываются условные рефлексы . Человек , обедающий в строго
определенное время хорошо знает , что к этому времени у него появляется
аппетит , который сменяется ощущением сильного голода , если обед
запаздывает. Беспорядок в режиме дня разрушает образовавшиеся условные
рефлексы.
Говоря о распорядке дня не имеются в виду строгие графики с поминутно
рассчитанным бюджетом времени для каждого дела на каждый день . Не надо
доводить излишним педантизмом режим до карикатуры .Однако сам распорядок
является своеобразным стержнем , на котором должно базироваться проведение
как будничных , так и выходных дней .
ЗАКАЛИВАНИЕ
Важной профилактической мерой против простудных заболеваний является
систематическое закаливание организма .К нему лучше всего приступить с
детского возраста . Наиболее простой способ закаливания – воздушные ванны .
Большое значение в системе закаливания имеют также водные процедуры . они
укрепляют нервную систему , оказывают благотворное влияние на сердце и
сосуды , нормализуя артериальное давление , улучшают обмен веществ. Сначала
рекомендуется в течение нескольких дней растирать обнаженное тело сухим
полотенцем, затем переходить к влажным обтираниям. После влажного обтирания
необходимо энергично растереть тело сухим полотенцем. Начинать обтираться
следует теплой водой (35-36 С), постепенно переходя к прохладной воде, а
затем к обливаниям. Летом водные процедуры лучше проводить на свежем
воздухе после утренней зарядки. Полезно как можно больше бывать на
свежем воздухе, загорать, купаться.
Физически здоровым и закаленным людям при соблюдении определенных условий
можно проводить водные процедуры вне помещений и зимой.
Люди питаются по-разному , однако существует ряд требований которые должны
учитываться всеми . Прежде всего пища должна быть разнообразной и
полноценной , т.е. содержать в нужном количестве и в определенных
соотношениях все основные питательные вещества . Нельзя допускать
переедания :оно ведет к ожирению . Весьма вредно для здоровья и питание с
систематическим введением непомерных количеств какого-либо одного продукта
или пищевых веществ одного класса (например , обильное введение жиров или
углеводов , повышенное потребление поваренной соли).
Промежутки между приемами пищи не должны быть слишком большими (не более 5-
6 ч.). Вредно принимать пищу только 2 раза в день , но чрезмерными порциями
, т.к. это создает слишком большую нагрузку для кровообращения . Здоровому
человеку лучше питаться 3-4 раза в сутки . При трехразовом питании самым
сытным должен быть обед , а самым легким – ужин . Вредно во время еды
читать , решать сложные и ответственные задачи. Нельзя торопиться, есть,
обжигаясь холодной пищей, глотать большие куски пищи, не пережевывая. Плохо
влияет на организм систематическая еда всухомятку . без горячих блюд.
Необходимо соблюдать правила личной гигиены и санитарии .Человеку ,
пренебрегающему режимом питания , со временем угрожает развитие таких
тяжелых болезней пищеварения ,как , например , язвенная болезнь и др.
Тщательное пережевывание , измельчение пищи в известной мере предохраняет
слизистую оболочку пищеварительных органов от механических повреждений ,
царапин и , кроме того , способствует быстрому проникновению соков в глубь
пищевой массы . Нужно постоянно следить за состоянием зубов и ротовой
полости.
Итак, каждый человек имеет большие возможности для укрепления и поддержания
своего здоровья, для сохранения трудоспособности, физической активности и
бодрости до глубокой старости.
Генные болезни.
Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа
или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних
стадиях дробления зиготы. История изучения Х.б. берет начало с кинических
исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и
открытия хромосомных аномалий. Х.б. – болезнь Дауна (трисомия 21) ,
синдромы: Тернера (трисомия 18), Клайнфелтера, Патау (трисомия 13),
Эдвардса.
С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация
некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы Х.б.,
связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие
учения о Х.б. началось в 70х годах 20 в. после разработки методов
дифференциального окрашивания хромосом.
Классификация Х.б. основана на типах мутаций вовлеченных в них
хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм Х.б.,
при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.
В наст. Время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных
наборов – тетраплоидия и триплодия. Другая группа синдромов обусловлена
нарушениями числа отдельных хромосом – трисомиями (когда имеется добавочная
хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом
отсутствует).Моносомии аутосом несовместимы с жизнью . Трисомии – более
часто встречающаяся паталогия у человека . Ряд хромосомных болезней связан
с нарушением числа половых хромосом.
Самая многочисленная группа Х.б.- это синдромы, обуслов
ленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромо-
сомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или
уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть).
В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к
категории летальных мутаций, для характеристики их количественных
параметров используются 2 показателя – частота распространениея и частота
возникновения.
Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до
рождения, из них около 40% – вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем
не менее, значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии)
минует действие внутриутробного отбора .
Но некоторые из них погибают в раннем детстве. Больные с аномалиями половых
хромосом из – за нарушений полового развития , как правило, не оставляют
потомства. Отсюда следует – все аномалии можно отнести к мутациям. Показано
,что в общем случае хромосомные мутации почти полностью изчезают из
популяции через 15 – 17 поколений .
Для всех форм Х.б. общим признаком является множественность
нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями Х.б. являются:
задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость,
костно-мышечные аномалии, пороки сердечно – сосудистой, мочеполовой,
нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и
иммунологическом статусе и др.
Степень поражения органов при Х.б. зависит от многих факторов – типа
хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной
хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается
организм.
Этиологическое лечение Х.б. в настоящее время не разработано.
Разработка методов пренатальной диагностики делает этот подход
эффективным в борьбе не только с хромосомными, но и с др. наследственными
болезнями.
–
К настоящему времени на хромосомах человека картировано около 800 генов,
мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям.
Количество моногенных заболеваний, для которых известна локализация
контролирующего гена, еще больше и приближается к 950 за счет существования
аллельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно отличающихся
друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене . Для всех
этих заболеваний принципиально возможна пренатальная диагностика с
использованием косвенных методов молекулярного анализа .
Более половины картированных генов клонировано и охарактеризовано
методами молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные
варианты среди соответствующих групп больных, причем количество
идентифицированных аллелей в разных генах может колебаться от одного до
нескольких сотен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволяет
проводить прямую пренатальную диагностику соответствующего наследственного
заболевания в семьях высокого риска.
Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы
касается специфичности мутационных повреждений каждого структурного гена.
Несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр
мутаций для каждого гена, равно как и сами структурные гены —уникальны.
Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК
каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами, его размерах,
наличии прямых и обращенных повторов, присутствии внутри гена ДНК
последовательностей, гомологичных внегенным участкам, что может приводть к
нарушениям процессов рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого
идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным
заболеваниям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики, как
правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого
гена. Реже для этих же целей используется непрямой метод диагностики с
помощью молекулярных маркеров.
Примеры болезней
Адрено-генитальный синдром.
Адрено-генитальный синдром —(врожденный дефицит 21-гидроксилазы)
—достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота
«классических»форм 1:10 000 новоржденных, «неклассической»—около 1% в
популяции. В зависимости от характера нарушения функции гена и,
соответственно клинических проявлений «классическая форма»подразделляется
на два варианта: 1. летальная сольтеряющая форма; 2.
нелетальная —вирилизирующая форма, связанная c избытком андрогенов (Morel,
Miller, 1991).
В локусе 6р21.3, внутри сложного супергенетического комплекса HLA
идентифицированы два тандемно расположенных 21-гидроксилазных
гена —функционально активный CYP21B и псвдоген —CYP21А, неактивный
вследствие делеции в 3-м экзоне, инсерции со сдвигом рамки считывания в 7-м
экзоне и нонсенс мутаций —в 8-м экзоне. Ген и псевдоген разделены смысловой
последовательностью гена С4В, кодирующей 4-й фактор комплемента. Оба гена
состоят из 10 экзонов, имеют длину 3,4 кб и отличаются только по
87 нуклеотидам. Высокая степень гомологии и тандемное расположение указвают
на общность эволюционного происхождения этих генов. Любопытно отметить, что
такие же тандемно расположенные гены 21-гидроксилазы (называемые также
Р450с21) обнаружены и у других млекопитающих, причем у мышей, в отличие от
человека, активен только ген CYP21A, но не CYP21B, тогда как у крупного
рогатого скота функционально активны оба гена.
Белок- 21-гидроксилаза ( Р450с21- микросомальный цитохром 450)
обеспечивает превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и
прогестерона —в дезоксикортикостерон. В первом случае возникает дефицит
глюкокортикоидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует
синтез АКТГ, и ведет к гиперплазии коры надпочечников (вирилирующая форма).
Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту
альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы
натрия и приводит к быстрой потере соли плазмой крови (соль теряющая
форма).
Как и в случае гемофилии А, наличие рядом с кодирующим геном
гомологичной ДНК последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания
в мейозе и, как следствие этого, к конверсии генов (перемещения фрагмента
активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. В обоих
случаях функция активного гена нарушается. На долю делеций приходится около
40% мутаций, на долю конверсий —20% и примерно 25% составляют точечные
мутации. Согласно отечественным данным в случае наиболее тяжелой
сольтеряющей формы АГС, на долю конверсий приходится более 20% мутантных
хромосом, на долю делеций —около 10% (Evgrafov et al., 1995).
Непрямая диагностика АГС возможна с помощью типирования тесно сцепленных
с геном CYP21B аллелей HLA A и HLA B генов, а также алелей гена HLA DQA1.
Прямая ДНК диагностика АГС основана на амплификакции с помощью ПЦР
отдельных фрагментов генов CYP21B и CYP21A, их рестрикции эндонуклеазами
HaeIII или RsaI и анализе полученных фрагментов после электрофореза
(Evgrafov et al., 1995).
10.4.10 Спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание,
характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга,
в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц
туловища. Это —второе после муковисцидоза наиболее частое летальное
моногенное заболевание (частота 1: 6 000 новорожденных).
СМА подразделяется на три клинические формы. Тип I. Острая форма
(болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6 месяцев жизни и
приводит к смерти уже в первые два года; Тип II. Средняя (промежуточная)
форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4-х лет; Тип III.
Ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) —прогрессирующая мышечная
слабость после 2-х лет. Все три формы представляют собой аллельные варианты
мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе
D5S125 (5q13) и идентифицированного методом позиционного клонирования
(см.Главу III) в 1995г (Lefebvre et al. 1995). В этой пока единственой
работе показано, что ген SMN размером всего 20 000 п.о.состоит из
8 экзонов. мРНК этого гена содержит 1 700 п.о. и кодирует ранее неизвестный
белок из 294 аминокислотных остатков с молекулярным весом 32 КилоДальтона.
Ген дуплицирован. Его копия (возможно вариант псевдогена) располагается
несколько ближе к центромере и отличается от гена SMN наличием 5-и точечных
мутаций, позволяющих отличить оба гена путем амплификации экзонов 7 и 8 и
их исследованием методом SSCP анализа (см.Главу IV). Ген назван сBCD541, по
аналогии с первоначальным вариантом названия для теломерной копии, то есть
гена SMN, tBCD541. Ген cBCD541 экспрессируется, но в отличие от гена SMN
его сДНК подвергается альтернативному сплайсингу с утратой экзона 7.
Отсутствие гена SMN (tBCD541) у 93% больных (213 из 229), его разорванная
(interrupted) структура у 13 обследованных пациентов (5.6%) и наличие
серьезных мутаций у оставшихся 3-х больных дали основание именно данную
теломерную копию гена считать ответственной за заболевание. Существенно
отметить, что центромерная копия гена обнаружена у 95.5% больных, тогда как
отсутствует она только у 4,4% пациентов.
В непосредственной близости от теломерного конца гена SMN
идентифицирован еще один ген —ген белка-ингибитора запрогаммированной
гибели нейронов (neuronal apoptosis inhibitory protein -NAIP). При тяжелых
клинических формах СМА (Тип I), обусловленных делециями, по-видимому,
нередко происходит утрата гена NAIP.
Согласно гипотезе авторов СМА возникает при гомозиготном состоянии
мутаций (обычно-делеций) в гене SMN, при этом различия между формами СМА
определяются двумя основными факторами: 1. числом копий гена
cBCD541 (две —в случае Типа I и четыре (возникающих вследствие конверсии
между SMN и cBCD541) — в случае Типа III), 2. наличием или отсутствием гена
NAIP.Среди всех обследованных СМА-больных не обнаружены случаи
одновременной делеции обоих гомологичных генов – SMN (tBCD541) и
сBCD541,что указывает, по мнению авторов,на то, что такая аберрация должна
проявляться как доминантная леталь еще в эмбриогенезе.
Некоторые положения этой, безусловно, основополагающей работы
французских авторов, по-видимому, еще требуют уточнения, однако, уже сейчас
она сделала возможной прямую молекулярную диагностику СМА у 98,6% больных.
С этой целью проводится амплификация экзона 7, который отсутствует у
подавляющего большинства больных. Нормальный экзон 7 (ген SMN)
дифференцируют от мутантного варианта (ген cBCD541) c помощью SSCP анализа.
При необходимости возможна косвенная диагностика —ПЦР анализ динуклеотидных
(CA) повторов ДНК локусов D5S125; D5S112; D5S127; ПДРФ-анализ с
фланкирующими ДНК-зондами MU, 105—RA; 153— GT.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:
Н. Бочков «Гены и судьбы».
Л. А. Лещинский “Берегите здоровье”
Г. И. Куценко, Ю.В. Новиков
“Книга о здоровом образе жизни”
В. И. Воробьев “Слагаемые здоровья”
Н. Б. Коростелев “От А до Я”
И. П. Березин, Ю. В. Дергачев “Школа здоровья”
((