–PAGE_BREAK–
При назначении антибиотиков необходимо строго соблюдать установленные дозы добавок и период их применения (Biol. chetm. zivocisnevyroby-veter., 1979, BriiggemannS., 1973, JoshidaM., 1950,LangnerH.,1973)
3. Применение тилозина в птицеводстве
В птицеводстве препараты тилозина рекомендуются для лечения и профилактики целого ряда заболеваний: спирохетоза, гемофильного ринита, колисептицемии, миколазмоза, сальмонеллеза, инфекционных синуситов, а также для удерживающей медикации до и в период стресса (Тгус J., 1975, Стоянова Л., Зайкова Л., 1978, Стоянова Л., 1978, Соколов В.Д., 1974, MattickA., HerschA., 1947). Наиболее экономически оправдано применение тилозина для профилактики различных заболеваний. Для этого его вводят в форме водного раствора (из расчета 0,5г на литр питьевой воды) в течение 2-5-ти дней в зависимости от тяжести заболеваний (RihaJ., HovezakovaF., 1969, VeterinariaSpofa, 1973).
Лечение спирохетоза кур тилозином эффективно в дозе 25 мг/кг массы птицы или 350 мг/мл при назначении с питьевой водой (VeterinariaSpofa, 1973). Эффективность лечения спирохетоза у кур таланом в дозе 0,5 г/л воды составила 94% (Стоименов К., 1973). Тилозин особенно эффективен против микоплазм, вызывающих хронические респираторные заболевания у цыплят и инфекционный синусит у индюков (Патент ПНР № 73538 от 15.06.71). При назначении его с кормом рационы обогащают витамином В2 (Kunijoski, Патент Великобритании №365544 от 16.09.71). Положительное лечебное действие получено при лечении кур, больных сальмонеллезом и микоплазмозом(ТгусJ.,1975), «тилавит-сульфа растворимым» (содержащего 10% тилозина, 40% сульфаметазина и 2,5 млн ЕД витамина А в 100 г препарата), в дозе 100г препарата на 40л воды в течение 10 дней.
4. Применение тилозина в животноводстве.
Показаниями к применению препаратов тилозина крупному и мелкому рогатому скоту служат пневмонии различного характера (JonesP., 1974, MatsuokaТ., 1980, StmotanК., 1981), бронхиты (BelluzziG., FeraabiniL., 1977, LekcuxP., MartineanG., 1981), маститы (BrglezI, 1977, GingerichD.A., BaggotID., KowalskiJJ.,1977..HuberW. 1977, LaunayM., DintransP.,1977, ScatozzaE.1980, .LonelicC.1978), хирургические заболевания (NowosciWeter.,1977) и откорм(Ног1оп G.M.,1980)… Его назначают внутримышечно в дозе 10-12,5 мг/кг с 12-ти часовыми интервалами (FarmStore, 1977, GingerichD.A., BaggotJ.D., KowalskiJ.J., 1977). Тилозина тартрат в дозе 1,2-4г на животное двукратно в день добавляют — заменитель молока телятам при спонтанной пневмонии. При введении его в дозе 2г в день, смертность новорожденных телят уменьшается до 12,6% (MatsuokaN., 1980). При лечении телят, больных острой энзоотической пневмонией, в дозе 1г на 100кг массы выздоровление наступало в 54-55% случаев (BelluzziG., FtraabiniL., 1977). При внутримышечном введении тилозина в дозе 10-20 мг/кг существенное улучшение состояния животного в этих случаях отмечали в 92% случаев, а полное клиническое выздоровление — в 81% случаев (JonesP., 1974). Рецидивов заболевания не отмечалось (TrycJ., 1975). Хорошим лечебным действием обладает тилан-200 при терапии синдрома пневмония-артрит. Препарат вводили в течение 3-5 дней по 300мг на теленка (RomvariJ., 1979).
Имеются данные, указывающие на высокую эффективность тилозина при диареях телят (TrycJ., 1975). 8 телят 2-4-х недельного возраста с признаками диареи, которым 3 раза в день в дозе 8-10г на животное внутрь вводили «тилавит-сульфа растворимый», полностью выздоровели в течение 4-5 дней.
Смесь тилозина с неомицином применяли для лечения инфекционного кератоконъюктивита крупного рогатого скота. Препарат применяли в форме присыпок на пораженный глаз одно-двукратно в день в течение 1-3 дней в легких случаях, в хронических и тяжелых — 5 дней. Из 184 лечебных животных выздоровело 175 голов. (SampsonG., GregoryR., 1974).
Исследованиями показана высокая эффективность тилозина при маститах (BoughtonЕ., 1981, GingerichD.A., BaggotJ.D., KowalskiJ.J., 1977, HuberW., LaunayM., DintransP., 1977, LoncarevicA., 1978, Informatorezootehnico, 1980). Тилозин назначают внутримышечно в дозе 12,5мг/кг с 12-ти часовым интервалами (GingerichD.A., BaggotJ.D., KowalskiJ.J., 1977), а в форме тилана-200 (фармазин-200) — в дозе 1,1-2,2 и тилан-50 — 4,4-8,8мл/100кг (FarmStore, 1977). В этой дозе тилан эффективен при копытной гнили и эндометрите у крупного рогатого скота при введении в течение 3-5 дней подряд (Донев Б., 1978, FarmStore, 1977).
При этом он способствует регенерации ткани, сокращая сроки лечения ран (KotajczakК., SilmbiedaS., 1977), снижает пораженность печени абсцессами (HortonG.M., NicholsonH.H., 1980, KoenigS.S., 1981).
5. Применение тилозина другим животным.
Тилан-50 и тилан-200 эффективны при заболеваниях дыхательных путей у лошадей, мелкого рогатого скота, кроликов, собак и кошек: ринитах, ларингитах, тонзилитах, бронхитах, трахеобронхитах, воспалении легких, а также вибриозном аборте овец. Они рекомендуются только внутримышечно: тилан-200 для лошадей по 0,025 мл (5 мг) на кг массы однократно в сутки и тилан-50 для мелкого рогатого скота по 0,1-0,12 мл (5-6мг/кг) двукратно или 0,2-0,24 мл (10-12 мг/кг) однократно в сутки, для собак и кошек по 0,04-0,3 мл (12-16 мг/к)г массы и для кроликов — 0,24-0,3 мл (12-16 мг/к)г массы однократно в сутки (Материалы по тилозину фирмы «Эланко»). При возникновении пневмонии в период ягнения маткам в течение 3-5 дней вводят внутримышечно 4 мл тилана-50 и перорально 20 мл раствора альбона на 45кг массы. Эффективно применение тилана в сочетании с трибриссеном (SavageD.C., DubasR., 1968). Для ягнят, больных пневмонией, рекомендуется внутримышечное введение тилозина в дозе 8 мг/кг (AlleyM., ClarkeJ., 1980).
Собакам и кошкам тилозин рекомендуется в дозе 2-10 мг/кг при пневмонии, воспалении подкожной клетчатки, воспалении уха, метритах, тонзилитах, лептоспирозе, вторичных бактериальных инфекциях, связанных с вирусными заболеваниями, при образовании межпалыдевых кист у собак. Инъекции тилана с другими парэнтеральными растворами не рекомендуются (Материалы по тилозину фирмы «Эланко»).
Таким образом, тилозин обладает высокой антимикробной и химиотерапевтической активностью в отношении целого ряда возбудителей болезней животных и высокой лечебно-профилактической эффективностью при заболеваниях животных.
6. Эффективность отечественных препаратов тилозина
В последнее время для профилактики и терапии гастроэнтеритов и пневмоний молодняка сельскохозяйственных животных широкое применение нашли препараты тилозина (В.И. Бобровский, 1977; DJ. Kingstonet.al., 1970; В. Glawischig et.al, 1972; J. Tailandier,1973 идр.). Тилозин обладает высокой лечебно-профилактической активностью при гастроэнтерите и пневмонии поросят, он успешно применяется для борьбы с дизентерией свиней (P. Gerlanghet.al., 1949; R. Griffinet.al., 1980; M. Hornichet.al., 1980), лептоспирозом (G.E. Woodet.al., 1961), атрофическим ринитом (J. Reichelet.al., 1975), рожей свиней(Н. Hartwighet.a!., 1968), постстрессовыми желудочно-кишечными и респираторными заболеваниями свиней (А.Г. Шахов с соавт., 1981, 19826), артритом (FarmStore, 1977), для медикации до, и в период стрессового воздействия (Veter. Rets., 1971), для стимуляции роста свиней (J. Burckhardt, 1981). Показаниями к применению тилозина в скотоводстве служат пневмонии различного характера (Т. Matsuokaet.al., 1980; К. Semotanet.al., 1981), бронхиты (G. Beluzziet.al., 1977), маститы (I. Brgler, 1977), откорм (G.M.J. Hortonet.al., 1968).
Учитывая вышеизложенное, и принимая во внимание то, что при разработке методов лечения больных дизентерией свиней многие исследователи, не имея возможности определить чувствительность брахиспир к антибактериальным препаратам, дозы и кратность применения химиотерапевтических средств устанавливают эмпирически.
В птицеводстве препараты тилозина применяют для профилактики и терапии спирохетоза, гемофильного ринита, колисептицемии, микоплазмоза, сальмонеллеза, инфекционных синуситов, а также для поддерживающей медикации до и в период стресса (Л. Стоянова, 1978; Л. Стоянова и соавт., 1978).
Считается что, при применении препаратов тилозина целесообразно проводить также патогенетическую и симптоматическую терапию (В.М. Данилевский, 1965, 1968; В.М, Подкопаев, 1974), так как следствием стресса, инфекции, а в ряде случаев и интенсивной химиотерапии являются отклонения от норм физиологических, биохимических, иммунологических показателей гомеостаза (Г.В. Батрак с соавт., 1967 К.Т. Мамедова и соавт., 1975; В.ГТ. Сильвестров и соавт., 1987), которые необходимо нормализовать.
Положительное действие препарата на макроорганизм обусловлено стимуляцией различных видов обмена и повышением общей неспецифической резистентности животных. В результате улучшения процессов пищеварения он стимулирует обмен белков, что выражается увеличением содержания в сыворотке крови бета- и гамма-глобулиновых фракций, активизирует энергетический обмен за счет углеводного и жирового, положительно влияет на витаминный, особенно группы В и минеральный обмены (В.А. Антипов, 1985, 1986). Причем при применении больших доз липидный обмен протекает более интенсивно в начале, а в дальнейшем сменяется слабым угнетением и восстанавливается в основном в течение 1,5-2 месяцев (В.А. Антипов, 1982). Под влиянием дозы до 5000 ед/кг в крови и печени свиней происходит увеличение содержания ретинола, цианкобаламина и аскорбиновой кислоты, с увеличением дозы этот процесс приобретает противоположную направленность (В.М Субботин с соавт., 1984). Широкое применение для лечения и профилактики гастроэнтеритов и пневмоний свиней получили препараты тилозина.
А.Г. Шахов с соавт. (1982), назначая тилан и фармазин в форме водных растворов в дозе 5 мг тилозина на 1 кг массы тела, во всех сериях опытов получили результаты, свидетельствующие о высокой лечебной эффективности препаратов тилозина при бронхопневмонии свиней.
По нашим данным применение фрадизина-50 (0,1 г/кг массы тела) клинически здоровым поросятам (после воздействия на них технологических стресс-факторов) предупреждало возникновение пневмоний в 95-100 % случаях. Назначение фрадизина-50 (0,2 г/кг массы тела) при пневмониях поросят, вызванных ассоциацией микоплазм и бактерий, обеспечивало выздоровление больных животных в 73,3-90,5% случаях. Фрадизин-10 с успехом применяется для профилактики стресса поросят (В.А. Антипов с соавт., 1983, 1987), профилактики и лечения бронхопневмоний свиней (А.Г. Шахов с соавт., 1986), желудочно-кишечных болезней (В.А. Антипов, 1982, 1985), микоплазмоза птиц (О.А. Гаврилова с соавт., 1981). Недостатками препарата являются низкая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры и продуктивность ферментируемого штамма, ограниченный срок хранения, большие экономические издержки при транспортировке и некоторые неудобства в применении. Перспективным является комбинированное
применение тилозинсодержащих препаратов. При выделении патогенных и
условно-патогенных микроорганизмов возникают сложности подбора
средств антимикробной терапии даже при использовании самых
современных антибиотиков, фторхинолонов, нит-рофуранов, сульфаниламидов и других препаратов из-за широкого появления антибиотикоустойчивых и даже антибиотикозависимых популяций микроорганизмов, обладающих разной чувствительностью. Зачастую выделенные штаммы микроорганизмов полирезистентны и проявляют устойчивость к нескольким антибактериальным препаратам (В.А. Фортушный, Л.Г. Тупица, 1973; Н.А. Игнатенко с соавт., 1974; Б.А. Шендеров, 1978; В.М, Петров с соавт.,1978; Н.В. Душенин, Л.Д. Таткина,1981; И.О. Серегин, 1982; И.И. Фельдман, 1983; Н.В. Филиппов с соавт., 1974; Л.В. Лаппо,1986; Е.Т. Тришкина, Л.Х. Галушко, Н.П. Жернова, 1987; В.Ф. Ковалев, 1987,1988; С.В. Шабунин, 1999; А.Ш. Есенов, 2000; А.Г. Шахов с соавт., 2000). Устойчивость микрофлоры к антибактериальным средствам может быть естественной, связанной со спектром действия, а также приобретенной вследствие выработки ею защитных свойств, перестройки ферментной системы. Она может вырабатываться в течение суток и даже часов. Необоснованное применение антибиотиков создает проблему образования L-форм бактерий, в том числе и у представителей семейства Enterobacteriacae. Этот феномен способствует возникновению длительного бактерионосительства (И.А. Бакулов, Т.Л. Зе-ленцова, 1980). Развитие устойчивости микробов профилактируется увеличением дозы антибиотика, его заменой и рациональным комбинированием с другими антимикробными препаратами (И.Н. Терешин,1977; В.Ф. Ковалев с соавт., 1988; М.С. Якубова, 1989; А.Г. Шахов с соавт., 2000).
Исходя из полимикробной этиологии пневмоний свиней, сотрудниками ВНИИНБЖ разработан комплексный препарат роватезин на основе фумаровой кислоты (85%), тилозинсодержащего антибиотика (7,5%) и терпингидрата (7,5%). Назначение роватезина в дозе 100 мг/кг
массы тела в течение 10 дней в смеси с кормом групповым способом обеспечивало выздоровление 75 — 86,8% поросят, больных пневмониями, вызванными микоплазмами и бактериями. Применение роватезина в той же дозе в период комплектования групп доращивания в’ хозяйствах с законченным циклом производства, а также после транспортировки их в межхозяйственные предприятия предупреждало возникновение пневмоний у 86,7-97,9% животных (А.Г. Шахов, 1986; Ю.Н. Бригадиров, 1988). Другие авторы с успехом использовали сочетания дибиомицина и стрептомицина (В.А. Афанасьев, 1970); тилозина и сульфометазина; окситетрациклина, неомицина и норсульфазола; окситетрациклина, сульфадимезина и фуразола; эритромицина, колистина и диметридазола (А.Я. Миланко с соавт.,1978).
Исходя из вышеизложенных требований, перспективными для создания комбинированных антимикробных средств являются тилозинсодержащие препараты, тем более, что в итоге модификации технологии ферментации Strfradiaeполучены производные тилозина, обладающие более высокой антимикробной активностью как в отношении к грамположительной, так и к грамотрицательной микрофлоры, и в особенности коринебактерий, а также способного ингибировать рост устойчивых к этому антибиотику культур золотистого стафилококка (TakeuchiTomioet.al., 1987; Kiyoshimakohkiet.al., 1987).
Противобактериальное действие его потенцируется эритромицином (17%), тетрациклином (22%), хлорамфениколом (30%), неомицином (32%) (G.H. Мао etal., 1968, 1971; S. Pestha, 1971).
Вместе с тем, перспективным является и изучение возможности усиления бактериостатического действия тилозинсодержащих препаратов за счет синергидного или потенцирующего влияния других лекарственных средств и разработка на этой основе новых лекарственных композиций (G.H. Мао etal., 1968, 1971; S. Pestha, 1971).
Так бактериостатическое действие фрадизина-50 в пересчете на активнодействующее вещество, тилозина тартрат, на представителей семейства Enterobacteriaceaeсоставляет 15-150 мкг/мл, а в отношении грамположительных микроорганизмов — St.aureus, M. hiorhinisот 0,5 до 12
мкг/мл.
Во ВНИИ биотехнологии Министерства медицинской и микробиологической промышленности СССР совместно с ВНИИ незаразных болезней животных и ВГНКИ ветеринарных препаратов разраб-фрадизинаотаны новые препараты тилозина — фрадизии и тилозина тартрат. Фрадизин представляет собой техническую форму антибиотика тилозина, а тилозина тартрат его виннокислую соль.
Эти препараты получают методами биотехнологии. Они представляют собой технические формы, за исключением тилозина тартрата, и имеют многокомпонентный состав, состоящий из целого ряда биологически активных веществ, в т.ч. аминокислот, витаминов, ферментов, макро- и микроэлементов, других фракций усиливающих действие основных активно действующих веществ (АДВ). Благодаря им расширяется спектр фармакологического действия и повышается эффективность, упрощается и удешевляется промышленное производство препаратов, становится технологичным крупногрупповое назначение животным и птице, улучшается и вкусовые и питательные качества лекарств.
Проведенными лабораторными, клиническими и производственными фармако-токсикологическими исследованиями установлено, что фрадизин и тилозина тартрат являются высокоактивными фармакологическими средствами, малотоксичными для животных и высокоэффективными лечебно-профилактическими препаратами при ряде заболеваний животных и птицы.
Фармакологическое действие этих лекарств обусловлено положительным влиянием их на различные метаболические и иммунологические процессы организма, а также высокой антимикробной активностью в отношении патогенной и условнопатогенной микрофлоры.
Фрадизин и тилозина тартрат обладают сильным антимикробным широкого спектра действием. Фрадизин благодаря наличию фосфоли-пидных фракций, повышающих антимикробные свойства тилозина, обладает более выраженной по сравнению с тилозина тартратом активностью, проявляя свое губительное действие в отношении эшерихий и кандид. По силе антибактериального действия сами фосфолипидные фракции приближаются к антибиотикам (Ковальчук Л Л. и др., 1979).
Кишечная палочка способна вырабатывать резистеитиоеть к ти-лозину, однако нитрофураны и, в частности, фуракрилин способны ингибировать эту устойчивость. Резистентные к тилозину серотины микроорганизмов обладают перекрестной устойчивостью только к макролидам.
Внутреннее назначение животным исследованных антибиотиков оказало выраженное антимикробное действие, существенно изменяя количественный и качественный состав микроорганизмов фекалий. Они губительно действовали на условно патогенных и патогенных микроорганизмов (кишечную палочку, кокки, протей), значительно снижая их количество.
Фрадизин и тилозина тартрат являются малотоксичными для животных. При внутренней их назначении в максимально возможных для введения дозах, они не вызывали острой интоксикации организма. ЛДзо тилозина тартрата при подкожном введении для белых мышей составила 2400 и белых крыс — 2330 мг на кг массы.
При длительном внутреннем введении всех препаратов в оптимальных и трехкратных терапевтических дозах не влияли отрицательно на уровень показателей клинического статуса и морфоиммунобио-химический состав крови, не оказывали вредного местного действия, не нарушали структуры тканей и органов, не влияли отрицательно на функции жизненно важных органов (печень, почки) и систем организма (пищеварительной, мочевыделительной), существенна не изменяли основных видов метаболизма (белковый, углеводный, жировой, минеральный и витаминный обмены), Масса внутренних органов опытных животных резко не отличалась от контроля.
Препараты тилозина обладали слабой кумуляцией, проявляющейся только при ежесуточном введении. При этом индекс кумуляции составил 2,7%. Пробиотики кумулируюшим эффектом не обладали.
Фрадизин по основным аллергологическим тестам (скарификационнай феномен Артюса-Сахарова, анафилактический шок) не оказал аллергизирующего действия, эмбриотоксического и тератогенного действия. Вредного влияния на потомство при их назначении кормящим матерям не установлено.
Изученные лекарственные вещества в трехкратных терапевтических дозах не изменяли вкусовых и других качеств мяса животных, убитых сразу после применения им этих препаратов.
Фармакокинетика тилозина после внутреннего введения тилози-тартрата и фрадизина характеризуется тем, что их активно действующее вещество (АДВ — тилозин) быстро всасывается в организм, распределяется в органах и тканях животного, достигая максимального уровня к 3-6 часам. Наибольшие его количества в этот период регистрируются в почках. Антибиотик быстро выводится из организма и его остатки после однократного введения в тканях и органах не обнаруживаются уже через 24-48 часов. Наиболее продолжительное время он задерживается в коже. Выделяется тилозин из организма в основном с мочой и фекалиями.
Убой животных после применения фрадизина и тилозина тартрата можно производить через 3-5 суток после обработки, а при назначении пробиотиков — без ограничений.
При даче тилозина в больших дозах в тканях создаются высокие концентрации антибиотика, способные убить даже малочувствительные к нему серотипы микроорганизмов, в т.ч. эшерихии и кандиды.
Изученные препараты обладают разносторонней, хорошо выраженной фармакологической активностью. Их фармакодинамика связана в основном с воздействием на метаболические процессы организма, а у препаратов тилозина, кроме того, и с сильной антимикробной активностью.
Эти препараты оказывают и непосредственное воздействие на органы животных. Под влиянием малых концентраций (до Iмкг/мл) фрадизина и тилозина тартрата происходит стимуляция активности срезков изолированных кишок кроликов, выражающаяся в увеличении их ритма. Более высокие концентрации этих препаратов (до 10-20%) угнетают работу кишок, проявляя тем самым благоприятное действие при желудочно-кишечных заболеваниях.
Фрадизин при однократном и многократном назначении повышает секреторную пункцию желудка и ферментативную активность кишечника свиней, В отличии от него тилозина тартрат в больших дозах угнетает секреторную активность желудка. Фрадизин стимулирует моторную функцию желудка, повышая силу и частоту его сокращений. Это свидетельствует о том, что препараты тилозина улучшают процессы пищеварения интактных свиней.
Фрадизин положительно влияет на течение обменных процессов животных и, в частности, на белковый, энергетический и витаминный обмены. Он способствует более рациональному течению обмена белков за счет усиления синтеза последних и лучшего их усвоения из корма. Наиболее выраженным и характерным действием фрадизина на метаболические процессы является стимуляция энергетического обмена за счет повышения основных показателей углеводного и липидного обменов, Положительное влияние он также оказал на обмен витаминов А и С.
Фрадизин не оказывает отрицательного влияния на иммунологический статус интактных свиней и существенно не изменяет иммунный ответ организма на вакцинацию. Он повышает неспецифическую резистентность за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов и увеличения у-глобулиновой фракции белков.
Фрадизин проявляет определенное противовоспалительное действие за счет флогостатического действия, обусловленного сосудосуживающим эффектом в начальные и флоголитического — в последующие периоды воспаления. Противовоспалительному эффекту препарата способствует стимуляция им пролиферативных процессов, способствующих ускорению заживления очагов воспаления.
Следовательно, препараты тилозина обладают разносторонней
фармакологической активностью, проявляя наряду с этиотропным
выраженное атогенетическое и заместительное действие при заболеванияхживотных.
Фрадизин является высокоэффективным профилактическим и лечебным препаратом при гастроэнтеритах свиней в условиях промышленной и традиционной технологии их содержания. Его лечебная эффективность составляет 94,5-99,24%, а профилактическая — 94,28-97,79%, которая превосходит таковую биовита, фурозолидона, осарсола и других средств. Оптимальной лечебной дозой препарата является 5мг/кг (по АДВ), а курс лечения в течение 2-5 дней при двухкратном ежедневном применении. Профилактический курс составляет 7-10 дней при однократном ежедневном назначении с кормом. Фрадизин способствует улучшению общего состояния и аппетита ‘ больных животных, быстрому купированию заболевания, исчезновению клинических признаков, в т.ч. диареи, восстановлению функции органов пищеварения в течение 2-5 дней, резкому снижению гибели больных. Он улучшает рост больных животных. При его назначении побочных явлений не регистрируется и он хорошо переносится больными животными. Противопоказаний к его применению не установлено. Препарат проявляет выраженное химиотерапевтическое действие в отношении патогенной и условнопатогенной микрофлоры. Нитронураны способны потенцировать и усиливать антимикробное действие фрадизина, а также снижать привыкание к нему микроорганизмов. Патогенетическое действие фрадизина при гастроэнтеритах сводится к положительному влиянию на процессы пищеварения, нормализации функциональной активности желудочно-кишечного тракта, в т.ч. его моторики и секреции, стимуляции или оптимизации течения основных видов обмена веществ: белков, углеводов, жиров; проявлению противовоспалительного действия.
Препарат технологичен при крупногрупповом назначении и может быть применен с кормом (Котуранов П.Н. с соавт., 1982). Он охотно (до 5%) поедается поросятами. Больным животным при необходимости его можно применять индивидуально в форме кашки и микстуры.
Применение фрадизина при гастроэнтеритах экономически выгодно. Экономическая эффективность на 1 рубль затрат составила 10,4 рубля и на iподверг нутого обработке поросенка- 1,13 рубля.
Фрадизин обладает выраженной профилактической эффективностью и при гастроэнтерите индеек. Он надежно предупреждает заболеваемость и гибель птицы, на 16% повышает ее рост.
При применении фрадизина для лечения гастроэнтеритов ягнят его терапевтическая эффективность составляет 99,4%, а при назначении биовита — 90,4%, При этом энергия роста опытных животных выше.
Фрадизин проявляет хорошее лечебное действие и при других желудочно-кишечных болезнях поросят, в том числе дизентерия и колибактериозе. В первом случае терапевтическая эффективность составляет 99,2%, а во втором — 98,6%.
Действие тилозина тартрата при желудочно-кишечных болезнях выражено слабее по сравнению с фрадизином. Он был эффективен при диспепсии, гастроэнтерите и дизентерии и сравнительно малоэффективен при колибактериозе поросят. Он рекомендуется в основном для терапевтических целей, Лечебная эффективность тилозина тартрата при диспепсии телят составила 81,9-91,2%, а профилактическая – 66,6-83%, Значительно повышает лечебно-профилактическое Действие препарата совместное применение со спиртовыми настойками лекарственных растении.
Фрадизин оказался высокоэффективным лечебно-профилактическим
средством при бронхопневмонии свиней. Профилактическая эффективность
фрадизина составляет 85-99,7%, лечебная при острых и подострых формах
заболевания — 91,1-99,6%. При этом отмечается более выраженный рост
животных, превосходящий контроль по 11,2-86,7%. С профилактической
целью применение фрадизина рекомендуется ежедневно однократно в день в
течение 10-14 дней в дозе 5 мг/кг (по АДВ) на прием после
организационнонеобходимых мероприятий (формирование сборного
поголовья, отъем, транспортировка, перегруппировка и др.), способствующих массовому возникновению бронхопневмоний. В лечебных целях его применяют двукратно в день в той же дозе ежедневно в течение 7-10 дней подряд. Терапевтический эффект при применении препарата наступает в течение 4-7, фармазина — 5-6 и тетрациклина — 5-12 дней лечения. Тилозина тартрат положительно влияет на больных бронхопневмонией свиней и токсических явлений не вызывает.
Фармакодинамика фрадизина при бронхопневмонии связана с выраженным антимикробным действием, особенно, в отношении микоплазм и кокковой микрофлоры, а также разносторонним и благоприятным влияниям на иммуно-биохимические процессы больного организма. Препарат проявляет выраженное эритропоэтическое действие, увеличивая число эритроцитов и повышая в них содержание гемоглобина в них обусловленное очевидно его многокомпонентным составом, включающим микроэлементу (медь, кобальт, железо), витамин В12 и фолиевую кислоту. Фрадизин повышает обмен белков и, в частности, содержание нуклеиновых кислот. (РНК и ДНК) и мочевины. Интенсификации белкового обмена способствует наличие в.составе фрадизина, аминокислот, витаминов и ферментов, способствующих большему гидролизу белков корма, в следовательно, большему поступлению аминокислот в организм. Стимуляцию обмена белков кроме того обеспечивает наличие фолиевой кислоты и антибиотика тилозина, непосредственно участвующего в синтезе белков, увеличение глобулиновых фракций, обеспечивающие транспортировку пластического материала к тканям, а также глюкозы, улучшающей энергетическое обеспечение биохимических процессов при биосинтезе белка. Фрадизин повышает энергетический обмен за углеводного и жирового обмена. Предположительный механизм д-рото действия сводится к следующему. Амилолитические ферменты в препарате повышают гидролиз крахмала и других углеводов корма и тем самым обеспечивают большее поступление глюкозы в организм, Последняя стимулирует обмен липидов, превращаясь в различные их формы.
Общая неспецифическая резистентность животных повышается, главном образом, за счет увеличения содержания у-глобулинов и лизоцимной активности сыворотки крови.
Экономическая эффективность применения фрадизина при профилактике бронхопневмонии составила 17, а при лечении — 12 рублей на Iрубль затрат, в на Iподвергнутое обработке животное соответственно 7,98 и 4,19 рубля.
Фрадизин эффективен для профилактики послеродовых заболеваний свиноматок (синдрома ММА). Его назначают в течение 3-4 дней до и 3 дней после опороса в дозе 5-10 мг (по тилозину) на кг массы. Эффективность при этом составляет 75-86,6%. Действие тилозина тартрата слабее, Препарат способствует снижению бактерийной обсемененности молозива, облегчает течение воспалительного процесса в организме свиноматок, улучшает уровень показателей их крови, стимулирует общую неспецифическую резистентность. Благотворное действие фрадизина на свиноматок обеспечивает меньшую заболеваемость и лучшую (с-4 раза) сохранность полученных от них поросят. Экономический эффект от применения фрадизина в этих показаниях составляет на 1 животное 53,66 руб. или 17,88 рубля на Iрубль затрат.
Фрадизин освоен промышленностью и выпускается Бердским биохимическим заводом. Его используют в указанных выше показаниях согласно Наставлений по применению фрадизина и тилозина в ветеринарии, утвержденному ГУВ Госагропрома СССР.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Акулова Н.С. Новые антибиотики в ветеринарии и животноводстве. -М.: Колос, 1964. — 12 с.
2. Аничков СВ., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. – Л.: Медицина, 1968. — 472 с.
3. Артемичев М.А. В сб: Применение антибиотиков в народном хозяйстве. — М, ЦБТИ, 1959. — С. 70-74.
4. Асеева И.В., Бондаревская Ф.Т. Аминокислотный состав пигментовых и беспигментовых вариантов актиномицетов-продукцентов кормарина и витамицина. — Сельскохозяйственная биология., 1974, т. 9, № 3. — С. 460-463.
5. Бакай СМ. экспериментальные данные по приготовлению и применению кормовых антибиотиков. – В сб.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. 1963. -С. 177-180.
6 Бегунов В.Л. Книга о сыре. — М.: Пищевая промышленность, 1974. — С. 215.
7. Безбородое А.М, Биосинтез биологически активных веществ микроорганизмами. — Л.: Медицина, 1969. — 245 с.
8. Бейсий X., Краслон В. Влияние формы корма и добавок глюкозы в рацион на рост поросят.- СХР, 1971, т.7, с. 19-21.
9. Беккер М.Е. Введение в биотехнологию. – М.: Пищевая промышленность. 1978. -231 с.
10.Бетина В. Путешествие в страну микробов. — М.: Мир, 1976. — 273 с.
11.БИКИ, 1979, №63, с. 6.
12.БИКИ, 1981, №98, с 6-7.
13.БИТНТИ ТАСС, 1981, №45, с. 56.
14.Бойко А.А. Использование биологически активных веществ для повышения устойчивости организма животных против различных заболеваний. — В кн.: Вопросы химизации животноводства. — М.., Изд-во АН СССР, 1963.-С 151-155.
15.Брандер Дж.К. Применение антибиотиков в ветеринарии в 70-х годах. —
в кн.: Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. — М.: Колос, 1981.
-С, 190-201.
16.Бумаков Р.И. Влияние немедицинских антибиотиков на развитие
внутренних органов и эндокринных желез баранов.: Автореф.дисс…
канд.биол.наук. — Дубровицы, 1980. — 23 с.
17.Влахов С. Состояние и перспективы производства антибиотиков в
Болгарии.- Природа, 1976, 25, 1, с. 25-29.
18.Гаврилова О.А. Влияние биологически активных препаратов
микробного происхождения на продуктивность животных: Автореф.
дисс.… докт. биол. наук. Дубровицы, Московская область, 1965. — 35с.
19.Гаврилова О.А. Кормовые антибиотики в птицеводстве. – В кн.:
антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963. — С.
64-68.
20.Гармашов В.А. Микробная биомасса — источник вит. B|12 в рационах
откармливаемых свиней. — В сб.: Труды Кубанского СХИ, 1980, вып.
189. — С. 86-87.
21.Грезин В.Ф., Гулин В.М., Аксенов В.И., Ковалев В.Ф. Лечебно-профилактическое действие тилозина. — Ветеринария, 1973, № 11, с. 93
22.Давидов Р.Б., Соколовский В.П. Молоко и молочные продукты в
питании человека. — М.: Медицина, 1968. — 236 с.
23.Джилавян Х.А. Терапевтическая и профилактическая эффективность
биовита и биовита-40 при заболеваниях молодняка с/х животных. — В
кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат,
1963.-С. 108-113.
24.Дубенчик. Цитировано по Квасникову Е.И. Антагонизм микробов и
пути его практического использования: Изд. АН Уз.ССР, 1948.
25.Евдокимов П.Д. Антибиотики в ветеринарии и животноводстве. — Л.:
Сельхозиздат. — 146 с.
26.Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. — Высшая школа, 1979. –
455 с.
27.Ездаков Н.В. Применение ферментных препаратов в животноводстве. —
М.: Колос, 1976. -224 с.
28.Блинов Н.П. Общие закономерности строения и развития микробов-продуцентов биологически активных веществ. — М.: Медицина, 1977. -287 с.
29.Ермольева Э.В. Антибиотики, интерферон, бактериальные
полисахариды. — М.: Медицина, 1968. — 384 с.
30.Западнюк В.И., Куприн Л.Т., Заика М.У., Безверхая И.С.
Аминокислоты в медицине. — Киев: Здоровье, 1982. — 200с.
31Калунянц К.А., Гребетова Р.Н., Ездаков Н.В. Научные основы
применения ферментных препаратов микробного происхождения. — В
мар. Vсъезда Всесоюзного микробиологического общества. Секция
физиологии микробов и технической микробиологии. — Ереван, 1975. –
С. 57-58
32.Касьяненко И.В. Влияние кефира на секреторно-эвакуаторную
деятельность желудка при его различных функциональных состояниях.
— Вопр.питания, 1957,4, с. 47-51.
33.Квасников Е.И., Нестеренко О.А. Молочнокислые бактерии и пути их
использования. -Л.: Наука, 1975. — 389 с.
34.Ковалев В.Ф., Масловский К.С. Антибиотики. — В сб. Ветеринарные
препараты. — М: Колос, 1981. — С. 350-380.
35.Комов В.Б., Остроухое А.А. Производство кормовых витаминов в
СССР и за рубежом (обзор). — М., 1979. — 32 с.
36.Коршунов В.М., Кисеина Е.В., Иконникова Т.В., Пинегин Б.В. Влияние
препаратов из лактобацилл и бифидобактерий на микрофлору
кишечника мышей, облученных гамма-квантами. — Микробиология,
1980, № 6. — С. 47-54.
37.Красильников И.А. Антагонизм микробов и антибиологические
вещества. — М: Сов.наука, 1958. — 338 с.
38.Красильников Н.А. Микробные препараты как факторы
дополнительного питания животных. — В сб.: Вопросы химизации
животноводства: Изд. АН СССР. — М., 1963. — С. 121-133.
39.Крах Е. Антибиотики в кормлении сельскохозяйственных животных.-
Обзор литературы ВНИИТЕХ, 1967, в. 17 (79), с. 19.
4О.Куртиес и др. Использование углеводов новорожденным поросятам. –
СХР, 1967,№11.-С. 2-6.
41.Леонов Н.И. Влияние антибиотиков на повышение продуктивности
животных. — В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии:
Сельхозиздат, 1963.-С. 15-21.
42.Леонов Н.И., Душенкова Л. Влияние кальция и кобальта на повышение
антибиотической активности кормового террамицина и содержание в
нем витамина В12. – В кн.: Антибиотики в животноводстве и
ветеринарии: Сельхозиздат, 1963.-С. 197-201.
43.Леонов Н.М., Скрябин Т.К., Солнцев К.М. Антибиотики в
животноводстве. — М., 1962. — 247 с.
44.Лепнова В.И. Влияние биомициновых препаратов на рост поросят в
зависимости от условий выращивания. – В кн.: Антибиотики в
животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963. — С. 241-244.
45.Лихачева А.А., Авророва А.П. Приведено по Аничкову СВ.,
беленькому М.И. Учебник фармакологии, 1968. — 472 с.
46.Макухина A.M. Выпуск препаратов микробиологического синтеза для
использования в животноводстве. — Материалы советско-югославского
симпозиума по применению антибиотиков и др. препаратов в
ветеринарии. — М., 1969.-С. 111-117.
47.Мартин Б. Болезни животных на фермах: Ветеринария и антибиотики,
— В кн.: Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. М.: Колос,
1981.-С. 202-210.
48.Метелкин A.M. Антибиотики, их значение в микробиологии и
применение в сельскохозяйственной практике. — М.: Тип.ВСХИЗО,
1961.- 28 с.
49.Мичев М.Г. Изпитване на изсутен мекцел от антибиотичното
производство камо бельтъчна добавка при хранении на прасема за
угояване.- Живот, науки, 1979, 16, 8, с. 70-74.
50.Мозгов И.Е. Фармакологические стимуляторы в животноводстве. — М.:
Колос, 1964.-274 с.
51.Мозгов И.Е. Антибиотики в ветеринарии. — М.: Колос, 1971. — 288 с.
52.Мозгов И.Е. Фармакология. — М.: Агропромиздат, 1985. — 416 с.
53.Назер А.С. БНР. — Животноводство, 1982, № 8. — С. 46-48.
54.Нечаев Г.Е. Эффективность антибиотиков при выращивании цыплят. –
В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. – М.:
Сельхозиздат, 1963. — С. 69-71.
55.Овчинников А.И., Горбатова К.К, Биохимия молока и молочных
продуктов. — Л.: Изд-во ЛГУ, 1974. — 229 с.
56.Овчинников Ю.А. Биотехнология и ее место в научно-техническом
прогрессе. — Вестник АН СССР, 1982, № 4. — С. 4-7.
57.Орлинский Б.С. Добавки и премиксы в рационах. – М.:
Россельхозиздат, 1984. — 172 с.
58.Осколков B.C. Антибиотики тетрациклинового ряда при выращивании
телят. — В сб.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. — М.:
Сельхозиздат, 1963. — С. 98-100.
59.Панкратов А.Я. Техническая микробиология пищевых продуктов. — М.,
1968.-590 с.
60.Пасет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических
препаратов и антибиотиков. — М.: Медицина, 1977. — 430 с.
61.Первое Н.С. Применение антибиотиков немедицинского назначения в
кормлении молодняка крупного рогатого скота. — Биол.научн.работ
ВИЖ, 1974, вып. 39. — С. 89-95.
62.Перельман Д., Мартин С.К. Перспективы разработки новых антибиотиков: Оценка ситуации в США. — В кн.: Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. — М.: Колос, 1981. — С. 19-28.
бЗ.Перетц А.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. — М.: Медицина, 1955. — 436 с.
64.Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. — М.: Медицина, 1976. — 217 с.
65.Петухова Е.А. Конференция по использованию витамина А и каротина.
-Животноводство, 1977, № 3. — С. 78-79.
66.Порохов Ф.Ф., Налетов А.В. Значение ацидофильных препаратов в
профилактике отечной болезни (энтеротоксимии) свиней. — В сб.:
Научные труда Ивановского СХИ, 1960, вып. 18, с. 32-35.
67.Разумовский П.Н., Ковальчук Л.П., Бурцева С.А. Антибиотическая
активность фосфолипидных фракций актиномицетов, дрожжей и
мицелиальных грибов. – Материалы 5 съезда Всесоюзного
микробиолог, общества. — Ереван, 1975. — 314 с.
68.Рычков Р.С. Актуальные проблемы развития микробиологической
промышленности. — Журнал всесоюзного химического общества им.
Д.И. Менделеева, 1982, т. XXVII, № 6. — С. 613-616.
69.Саркисов А.Х. Проблема применения антибиотиков в ветеринарии. — В
кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат,
1963.-С, 5-14.
70.Саркисов А.Х. Советско-Югославский симпозиум по применению
антибиотиков и др. препаратов в ветеринарии под ред. Проф.
Саркисова А.Х. — Загреб, 1970. — С. 7-17.
71.Сартабаева У.А., Касымбекова С.К. Рост и развитие продуцента
кормового препарата шт. 25/779 в зависимости от посевного материала.
-Известия АН Каз.ССР. биолог., 1976, № 5. — С. 31-41.
72.Сизова А.В., Ассонов Н.Р. Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Южно-Уральское книжное издательство, 1964. -62 с.
73.Сизова А.В., Козленке Д.С. Сухая биомасса и применение ее в
животноводстве. — курган, 1962. — 72 с.
74.Сизова А.В., Кравченко Б.Ф., Кузнецов Н.Н. Биомициновые препараты
в животноводстве. — Курган, 1959. 63 с.
75.Скалабен Д.Х., Саркисов А.Х., Каменский И.И. и др. Выступления на
совещании по применению антибиотиков в народном хозяйстве. -В сб.:
Применение антибиотиков в народном хозяйстве. — М.: Изд. ЦБТИ,
1959, с. 33-42.
76.Скородумова A.M. Диетические и лечебные кисломолочные продукты.
— М.: Медгиз, 1961. — 205 с.
77.Скрябин Г.К. — Вестник АН СССР, 1982, № 4. — С. 18-24.
78.Скрябин Г.К. Микробиологические основы получения белка и
физиологически активные в-ва для нужд животноводства. — В сб.:
Наука — сельскому хозяйству. — М.: Наука, 1979. — С. 105-106.
79.Скрябин Г.К., Ерошин В.К. исследование по микробиологическому
синтезу белка в СССР.- микробиология, 1977, T.XVT, вып. 5, с, 811-820.
8О.Слухай -Натальченко А.Е.Применение азотобактера при кормлении
молодняка свиней. — Свиноводство, 1957, №1, с. 36-37.
81.Соколов В.Д. Антимикробные средства в птицеводстве. — М.: Колос,
1974. -171 с.
82.Соколовский В.П. Молоко и здоровье. — М.: Медицина, 1974. — 157 с.
83.Солнцев К.М. Итоги и дальнейшие перспективы использования
антибиотиков в кормлении животных. – Материалы Советско-Югославского симпозиума по применению антибиотиков и других препаратов в ветеринарии, — Загреб, 1970. — С. 23-25.
84.Солнцев К.М. Организация производства и использование кормовых
антибиотиков в БССР. — В сб.: Антибиотики в животноводстве и
ветеринарии. — М.: Сельхозиздат, 1963. — С. 233-237.
85.Соловьев А.Г. Эффективность применения кормового гризина в
животноводстве: Автореф.дисс… канд.биол.наук. — Горки, 1975. — 26 с.
86.Состояние и перспективы развития биотехнологии за рубежом. -Микробиологическая промышленность: научно-технич.реферативный сб., 1982, № 3, ОНТИТЭИ микробиопром.
87.Стрельченко Н.П., Цыперович А.С., Шейко Р.И. Эффективность комплексного использования ферментного препарата протезима, биомицина и витамина В^ при производстве мяса бройлеров. — В сб.: Научные тр. Ленинградского СХИ.- Пушкин, 1978, т. 342, с. 133-134.
88.Терехов И.Н. Влияние высушенных мицелиальных отходов производства пенициллина на рост свиней. — В кн.: Антибиотики в животноводстве и ветеринарии: Сельхозиздат, 1963, с. 86-89.
89.Томислав Вунч. Применение антибиотиков группы тетрациклина и других лекарственных добавок в производстве кормовых смесей. Сов.-Югослав. Симпозиум по применению антибиотиков и других препаратов ветеринарии.- Загреб, 1970, с. 35-41.
90.Уголев А.И. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций,-Л.: Наука, 1985.-544 с.
91.Урывский Д.В., Проворотов СИ., Бартновский В.Н. К вопросу применения сухого мицелия пенициллина в кормлении дойных корсмв.-В кн.: Разведение, кормление и содержание сельскохозяйственных животных на промышленных комплексах Восточной Сибири,-Иркутск, 1981, с. 39-44.
92.Ф. Ян. Применение стрептомицин-мицелия в качестве белкового корма. -СХР, 1961, №5, с. 11-12.
93.Фиогенова Т. В. Синтез органических кислот.- В сб.: Биотехнология, 1985, с. 54-59.
94.Фремель В.Б., Шмыкова Э.А. Выделение протеолитических ферментов, из натурального фильтра культуральной жидкости Actrimosus: Ферментная и спиртовая промышленность, 1967, №2, с. 36-39.
95.Червяков Д.К., Евдокимов П.Д., Вишкер А.С. Лекарственные средства в ветеринарии. — М.: Колос, 1977. — 495 с.
96.Членов В.А. Витаминные кормовые препараты.- М., Колос, 1981. — 96 с.
97.Шишков Н., Друмев Д. Потенцирование бактерицидного действия
антибиотиков на MycoplasmagallisepticumВъзможности за синергично
действие на някой лекарствени комбинации скряно Mycpolasma
gallsepticum. — Ветер.мед.науки. 1975, 12, 5, с. 98-105
98. Ядовина В.Я., Ковальчук Л.П., Бурцева С.А., Разумовский Р.Н.
Изучение антимикробных свойств липидных фракций Actinomyces
eanonus89 и Actinomycesgriseuz20.- Изв. АНМолд.ССР, 1977, с.40-45.
99. Aberre N… Sutton E. The effects of ipon and glycose treatments on the
suroival and performance of monatal pig. — Univ.Alberta Agr. Bull., 1976.
30, p 74-75.
100. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. USA. 1974, 8, 538.
101. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. USA. 1974, 6, 697.
102. Alley M., Clarke J. The effect Association. 1971, 158, 11. Treatment for
diarrhea of Calves carlton. GravesS.
103. Bartrley E.E. Антибиотики в кормлении с/х животных.- Обзор
материаловВНИИГСХ, 1967,17 (79), с. 13.
104. Bardy G., Advances in Applied Microbiology, 1974,18, 309.
105.BioI. Chem.. zivocisne vyroby-veter., 1979, 15, 6, 501-507. Pouziti
nitrovinu ve vykzmu prasat po predohori aplikaci nitrovini nebo carbodoxy
npedvykrmy.
106. Boughton E. Mycoplasma bovys mastitis. Veter. Ann Bristol., 1981.
107.Briiggemann S. et.al. Ringuntersuchungen zum Allgemeinen.
Hemmstoffest an definirtem Tiermaterial. — Z. Tierphysiol, Rierernakrg.,
Futtermittelk., 1973, 31,4,172-182.
108/.Brennam P., Joyck E.An oh-farm ovaluation of three grouth mutants for I
pigs. — Austr., J. of experim and Animal Husbandry, 1979, 19,96, 32-35.
109. Brian Hurdy Facts about feed additives. — Pig. Farming, 1978, v. 26, N I.P. 43.
110. Brglez I. Istrazivanje djelovanja propionske kiseline na imonele I na Praxis
Veter., 1917, g.25, gr.5/6, s. 281-284.
lll.Berkman R.N., Richards E.F. The pharmacologe of tylosin a antibiotic, in
the chicken. Abstr. Conf. Anti-Microbiol, soc. Ind Microbiol, Wasnington,
1960.
112. Beef. Industry leaders fear ban might spread to most drug. — 1977, v. 32,
N5, p. 17.
113.Burckhardt I., Bericht uber einen Schweinemastversuch mit dem Wachs –
tumsforderer «Tylosin». — Kraftfutter, 1981, Jg 64, H.8, S. 380-384.
114. Canad J. Anim. Sci, 1979, 59, 2:411-417.
115. Carpenter J.E., Arch. Biochem, Biophys 1951, 32, 187-191.
116. Chemical and Engineering News, 1982, 60, 45, 5.Fda okays marketing of
human insulin.
117. Cox R. Biotech. 83. Proc. продолжение
–PAGE_BREAK–