–PAGE_BREAK–2. Регуляция секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза
Секреция гормонов гипофиза регулируется двумя наиболее важными физиологическими механизмами: механизмом нервной регуляции и регуляторными механизмами, работающими по принципу обратной связи. Для секреции АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ известны только стимуляторы, тогда как торможение их секреции осуществляется гормонами желез-мишеней (кортикостероиды, половые стероиды, тироксин). Секрецию тропного гормона обычно угнетает повышение содержания гормона железы-мишени в крови. Эта отрицательная обратная связь может либо непосредственно угнетать секрецию гормона гипоталамуса, либо изменять его воздействие на клетки гипофиза. Нарастание секреции тропина аденогипофиза может угнетать секрецию рилизинг-гормона гипоталамуса.
2.1 Нарушение секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза
В основе нарушений синтеза и секреции гормонов гипоталамуса и гипофиза лежит действие следующих патогенетических механизмов:
• нарушение соотношений нейромедиаторов в ЦНС;
• местные нарушения синтеза гормонов, изменение их свойств и реакции клеток на действие гормонов в гипоталамусе и гипофизе;
• патологические изменения рецепторов гормонов клеток гипофиза;
• патологическая резистентность (ареактивность) клеток-мишеней к действию гормонов.
3. Гипоталамо-гипофизарные заболевания
Основной причиной гипоталамо-гипофизарных заболеваний является нарушение взаимосвязи ЦНС, гипоталамуса, гипофиза и периферических желез внутренней секреции. Для выбора эффективных методов лечения таких больных необходимо установить, на каком уровне произошла поломка взаимосвязи в системе гормональной регуляции.
Симптомы снижения или повышения функции гипофиза могут развиваться в результате как нарушения функционального состояния ЦНС, так и первичного поражения периферических желез внутренней секреции.
Гипоталамо-гипофизарные заболевания можно разделить на две основные группы:
1. К первой группе могут быть отнесены клинические формы гипоталамо-гипофизарных заболеваний, симптомы которых зависят от гипо- или гиперфункций периферических желез внутренней секреции. При этом выявляются симптомы нарушений следующих систем: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-репродуктивной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной. К этой группе заболеваний могут быть отнесены заболевания, протекающие с гипо- и гиперкортицизмом, с гипо- и гипергонадизмом, а также тиреотоксикозом и гипотиреозом.
2. Ко второй группе заболеваний относятся клинические формы гипоталамо-гипофизарных заболеваний, при которых у больных, вследствие недостатка (избытка) эффектов гормонов гипофиза на соматические клетки, имеются нарушения различных видов обмена, ожирение или липодистрофия, задержка роста или ускоренный рост и развитие, нарушение водно-электролитного обмена.
Недостаточность секреции гормонов гипофиза часто бывает множественной, но избыточная секреция обычно характерна для одного гормона.
Опухоли гипофиза являются наиболее частой причиной нарушения секреции его гормонов. На долю аденом гипофиза приходится около 15% всех внутричерепных опухолей. В зависимости от гормональной продукции, различают следующие виды аденом гипофиза:
· соматотропинома — СТГ продуцирующая опухоль;
· АКТГ-кортикотропинома;
· ЛГ и/или ФСГ-гонадотропинома;
· ТТГ-тиреотропинома;
· СТГ + пролактин-смешанные аденомы;
· опухоли, секретирующие α- и β- субъединицы.
Отдельную группу составляют гормонально-неактивные аденомы, в большинстве случаев протекающие с недостаточной продукцией гормонов передней доли гипофиза и клиническими проявлениями частичной недостаточности секреции тропных гормонов или пангипопитуитаризма. На долю гормонально-неактивных опухолей приходится 25 — 43% всех гипофизарных опухолей. Эти опухоли чаще выявляются в возрасте 40 — 50 лет и в большинстве случаев представляют собой макроаденомы.
Гипофизарные опухоли чаще всего бывают спорадическими, но могут проявляться как составная часть синдрома множествнной эндокринной неоплазии Iтипа. Пусковым механизмом развития опухолевого процесса в гипофизе являются хромосомные мутации, ведущие к моноклональной экспансии одной трансформированной клетки, после чего следует целый ряд процессов, которые приводят к опухолевой прогрессии.
Следующим видом патологии гипофиза, которая все чаще встречается в практике врача-эндокринолога, является «пустое» турецкое седло. Под термином синдром «пустого» турецкого седла следует понимать пролабирование супраселлярной цистерны в полость турецкого седла и распластывание гипофиза по дну и стенкам турецкого седла, сопровождающееся эндокринными, неврологическими и зрительными нарушениями. Причиной этого синдрома может быть врожденный или приобретенный дефект диафрагмы седла, а также повышение давления в супраселлярной цистерне.
продолжение
–PAGE_BREAK–3.1 Лабораторная диагностика
Для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы используется определение в крови целого комплекса гормонов, обеспечивающего всю линию функциональной связи: гипоталамус → гипофиз → периферическая железа внутренней секреции → гипоталамус. Например, если исследуется состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, то проводятся исследования ТРГ → ТТГ → свободный тироксин (сТ4).
Термин «гормонально-неактивная или неактивная аденома гипофиза» объединяет морфологически разные типы опухолей, наличие которых не сопровождается повышением уровня в крови каких-либо известных гипофизарных гормонов, т.е. этот диагноз может быть поставлен только после определения в крови уровня всех гормонов гипофиза.
Исследования опухолевой ткани показали, что большинство гормонально-неактивных аденом гипофиза (около 85%) сохраняют способность секретировать гормоны, главным образом, гонадотропины, часто в сочетании с общей α-субъединицей гликопротеиновых гормонов (α-СЕ); реже отмечается продукция пролактина, СТГ, АКТГ.
Гормонально-неактивные аденомы гипофиза клинически не сопровождаются гиперсекреторными синдромами, но могут проявляться различной степени выраженности гипофизарной недостаточностью вследствие сдавления опухолью нормальной гипофизарной ткани или ножки гипофиза.
Лабораторная диагностика гормонально-неактивных аденом гипофиза должна включать определение в крови содержания пролактина, ЛГ, ФСГ, α-СЕ, СТГ, АКТГ, ТТГ, свободного тироксина, тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин.
Более чем у 50% больных с гормонально-неактивной аденомой гипофиза выявляется гиперпролактинемия (обычно
Примерно 40 — 60% больных с гормонально-неактивной аденомой гипофиза имеют признаки гипогонадотропного гипогонадизма, проявляющийся у женщин аменореей, снижением в крови концентрации эстрадиола, нормальными или субнормальными уровнями ЛГ, ФСГ, а у мужчин — отсутствием либидо и потенции, снижением концентрации тестостерона в крови при субнормальных или нормальных уровнях ЛГ и ФСГ. Помимо этого могут быть выявлены вторичный гипокортицизм в виде снижения или отсутствия реакции кортизола на инсулиновую гипогликемию, снижение уровня свободного кортизола в моче и центральный гипотиреоз, который диагностируется по отсутствию или задержке реакции ТТГ на ТРГ. У 80% пациентов снижена концентрация СТГ в крови.
Для диагностики гормонально-неактивных аденом гипофиза используют определение концентрации хромогранинов в сыворотке крови. Хромогранин представляет собой белок, насчитывающий в своем составе 439 аминокислот. Он присутствует в секреторных гранулах различных эндокринных тканей в виде двух форм А и В. Содержание хромогранина А в сыворотке крови в норме у мужчин и женщин 1,6 — 5,6 нг/мл (иммунохемилюминисцентный метод). Повышение уровня хромогранина А и В выявляют у 93% больных с гормонально-неактивной аденомой гипофиза. Хромогранин А служит маркером нейробластомы, феохромоцитомы, мелко-клеточного рака легких и карциноидных опухолей. Его содержание в крови может быть повышено при неэндокринных опухолях (при раке предстательной железы).
Функциональное состояние гипофиза изменяется у половины пациентов с синдромом «пустого» турецкого седла и проявляется изменением тройных функций без клинической симптоматики.
Для синдрома «пустого» турецкого седла характерна транзиторная гиперпролактинемия, которую можно выявить при динамических исследованиях (уровень пролактина в крови колеблется от нормы до умеренного повышения). При проведении фармакологической пробы с церукалом можно обнаружить гиперергический и пролонгированный характер ответа пролактина и его повышенный гипофизарный резерв. При исследовании адренокортикотропной функции гипофиза у небольшой части больных выявляют повышенный уровень АКТГ, а у половины пациентов отмечают снижение концентрации АКТГ в крови, что сопровождается надпочечниковой недостаточностью. Примерно у каждого десятого больного можно выявить вторичный гипотиреоз и еще у такого же количества пациентов при проведении пробы с ТРГ обнаруживают субклинический гипотиреоз. Несколько чаще встречается хронический аутоиммунный тиреоидит. У большинства больных с синдромом «пустого» турецкого седла отмечают тенденцию к снижению уровня СТГ в крови как при базальном исследовании, так и при стимуляции инсулиновой гипогликемией.
Характерные нарушения половой функции при синдроме «пустого» турецкого седла у женщин — олигоменорея и аменорея, у мужчин — снижение либидо, олигоспермия и бесплодие.
У большинства больных с синдромом «пустого» турецкого седла наблюдают изменение функции передней доли гипофиза, реже страдают функции задней его доли. Тем не менее, в настоящее время описано много случаев сочетания несахарного диабета и синдрома «пустого» турецкого седла. Нередко данный синдром может проявляться пангипопитуитаризмом.
3.2Соматотропная функция гипофиза
СТГ — пептид, выделяемый передней долей гипофиза и состоящий из 191 аминокислоты. Суточная продукция СТГ составляет около 500 мкг. СТГ — это гормон, стимулирующий синтез белка, процессы митоза клеток и усиливающий липолиз. Период полувыведения СТГ у взрослых составляет 25 мин. Инактивация гормона в крови осуществляется путем гидролиза. По своему количеству в гипофизе СТГ является самым «обильным» гормоном, где его концентрация составляет 5 — 15 мг/г ткани. Концентрации других гормонов измеряются микрограммами. Главной функцией СТГ является стимуляция роста организма. СТГ способствует синтезу белка и, взаимодействуя с инсулином, стимулирует поступление аминокислот в клетки. Он также влияет на поглощение и окисление глюкозы жировой тканью, мышцами и печенью. СТГ увеличивает чувствительность адипоцитов к липолитическому действию катехоламинов и снижает чувствительность их к липогенному действию инсулина. Эти действия ведут к выходу жирных кислот и глицерина из жировой ткани в кровь, чтобы быть метаболизированными в печени. СТГ снижает эстерификацию жирных кислот, тем самым уменьшая синтез триглицеридов. Современные данные позволяют предполагать, что СТГ может также снижать потребление глюкозы жировой тканью и мышцами путем пострецепторного ингибирования действия инсулина. СТГ увеличивает транспорт аминокислот в мышцу, создавая запасы субстрата для синтеза белка. Через отдельный механизм СТГ увеличивает синтез ДНК и РНК.
СТГ стимулирует рост клеток как непосредственно, так и опосредованно, через инсулиноподобные факторы роста Iи II(ИПФР). Основным из этих факторов, обеспечивающих биологическое действие СТГ, является ИПФР I. Первоначально его назвали соматомедином С, т.к. было показано, что концентрации ИПФР Iв сыворотке крови хорошо коррелируют с изменениями секреции СТГ и скоростью роста человека в период постнатальной жизни. На основании этих наблюдений было предположено, что СТГ первоначально стимулирует синтез ИПФР Iв печени. В дальнейшем ИПФР Iпоступает в кровь, транспортируется к скелетным тканям, где стимулирует их рост. В настоящее время доказано, что ИПФР Iсинтезируется во всех исследованных тканях и паракринно-аутокринно синтезированный ИПФР Iтакже стимулирует рост. В связи с этим очень трудно определить, какая часть концентрации ИПФР Iв крови обусловлена эндокринным влиянием СТГ, а какая — за счет аутокринной или паракринной секреции. Аналогичная проблема возникает и при оценке влияния двух источников ИПФР Iна ростовые эффекты, поэтому правильнее использовать название ИПФР I. Вместе с тем необходимо понимать, что оба механизма синтеза ИПФР I— паракринно-аутокринно и эндокринный, активируются СТГ
ИПФР Iи ИПФР II— одноцепочечные белки, состоящие из 70 и 67 аминокислот, соответственно. Эти пептиды идентичны инсулину в половине своей цепи. Кроме того, они содержат структурный участок, гомологичный С-пептиду проинсулина. Широкий спектр нормальных клеток реагирует на высокие дозы инсулина путем ускорения поглощения тимидина и индукции размножения клеток. Во многих отношениях ИПФР Iвызывает такой же эффект, но в значительно меньших физиологических концентрациях, поэтому инсулиноподобные факторы роста влияют на последний более сильно, чем инсулин. Инсулиноподобные факторы роста Iи IIосуществляют свое действие через специфические рецепторы, которые присутствуют почти на всех типах клеток организма человека.
Секреция СТГ в норме происходит неравномерно — выбросами. В течение большей части суток его уровень в крови здоровых людей очень низок. За сутки происходит 5 — 9 дискретных выбросов гормона. Низкий исходный уровень секреции и пульсирующий характер выбросов значительно затрудняют оценку результатов определения уровня СТГ в крови. В таких случаях используются специальные провокационные тесты.
СТГ, продуцируемый передней долей гипофиза, является главным гормоном регуляции роста у человека. Инсулин и ТТГ также способствуют росту и необходимы для оптимальных условий роста. Во время полового созревания андрогены и эстрогены ускоряют рост, обеспечивая так называемое «ускорение роста подростков». Об этом не следует забывать при проведении комплексного обследования пациентов с нарушением роста.
Регуляция секреции СТГ сложна, однако, главным образом она осуществляется двумя пептидами гипоталамуса: соматотропин-рилизинг гормоном, который стимулирует продуцирование СТГ, и соматостатином, обладающим обратным действием. Соматотропин-рилизинг гормон — низкомолекулярный пептид (декапептид), состоящий из 44 аминокислотных остатков, с периодом полураспада в крови 2 — 5 мин. Он действует на переднюю долю гипофиза, вызывая выход СТГ в кровь. Соматостатин относится к семейству гипоталамических ингибирующих факторов. Однако он образуется не только в ядрах гипоталамуса, но и в островковом аппарате поджелудочной железы, и в клетках кишечника. Молекула соматостатина представляет собой мономерную цепь из 13 аминокислотных остатков, молекулярная масса 1600, полупериод распада около 20 мин. Он обладает широким ингибирующим действием на эндокринные функции: тормозит гипофизарную секрецию СТГ, выброс ТТГ и пролактина, угнетает секрецию инсулина и, особенно, глюкагона поджелудочной железой, вазоактивных пептидов, кальцитонина, ПТГ, а также гастрина, секретина, холецистокинина и др.
В регуляции секреции СТГ участвует ИПФР I. Рост содержания в крови ИПФР Iподавляет транскрипцию генов СТГ в соматотрофах гипофиза по принципу обратной отрицательной связи.
Высвобождение СТГ наступает при различных ситуациях, чаще всего при гипогликемии, когда активируются гликорецепторы гипоталамуса. Выход СТГ из гипофиза регулируется уровнем «горючего» в крови (белки, жиры, углеводы), Повышение уровня глюкозы в крови подавляет выход СТГ, а сниженный ее уровень стимулирует секрецию СТГ у здоровых людей. Аминокислоты, такие как аргинин, стимулируют выход СТГ, если их концентрация в крови повышается. Высокие уровни жирных кислот в крови могут ослабить реакцию СТГ на аргинин или сниженный уровень глюкозы Основными нарушениями соматотропной функции гипофиза являются избыточная продукция СТГ и недостаточность СТГ. Гигантизм и акромегалия — нейроэндокринные заболевания, обусловленные хронической гиперпродукцией СТГ соматотрофами передней доли гипофиза. Избыточная продукция СТГ в период остеогенеза до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После закрытия эпифизов гиперсекреция СТГ служит причиной акромегалии. Гипофизарный гигантизм встречается редко, он возникает в молодом возрасте. Акромегалия возникает в основном в возрасте 30 — 50 лет, примерно у 40 — 70 больных на 1 млн. населения. Эти заболевания патогенетически очень близки.
Развитие гипофизарного нанизма (карликовости) связано с недостаточностью соматотропной функции передней доли гипофиза, вплоть до полного ее выпадения. Нарушение продукции СТГ гипофизом обусловлено (около 70% случаев) первичным поражением гипоталамуса. Врожденные аплазия и гипоплазия гипофиза встречаются очень редко. Любые деструктивные изменения в гипоталамо-гипофизарной области могут привести к остановке роста. Чаще всего они могут быть обусловлены краниофа-рингиомой, герминомами ЦНС и другими опухолями гипоталамической области, туберкулезом, саркоидозом, токсоплазмозом и аневризмами сосудов головного мозга.
Известны формы нанизма, при которых образование и секреция СТГ не страдают, но либо гормон не обладает ростовой активностью, либо периферические ткани оказываются нечувствительными к СТГ. Это чаще всего — генетические формы нанизма. У детей с синдромом Ларона имеются все признаки гипопитуитаризма, однако уровень СТГ в крови повышен на фоне сниженного уровня соматомедина С. Основной дефект обусловлен неспособностью СТГ стимулировать выработку соматомедина.
У многих больных гипопитуитаризмом не удается обнаружить видимого повреждения гипоталамуса или гипофиза, но функциональный дефект чаще локализуется в гипоталамусе. Может быть обнаружена недостаточность только одного СТГ или многих гормонов. В основе недостаточности СТГ у таких больных лежит врожденное отсутствие гена синтеза гормона.
Лабораторная диагностика этих нарушений включает выполнение следующих исследований:
· определение содержания соматотропного гормона в сыворотке;
· определение содержания ИПФР Iв сыворотке;
· проведение физиологических проб:
· исследование спонтанной суточной секреции СТГ;
· регистрация пика СТГ;
· проба с дозированной велоэргометрической нагрузкой;
· проведение проб:
· тест стимуляции СТГ инсулином;
· тест стимуляции СТГ L-ДОФА;
· тест стимуляции СТГ аргинином;
· тест стимуляции СТГ клонидином;
· тест угнетения СТГ глюкозой;
· тест с соматотропин-рилизинг гомоном (СТРГ);
· тест с ТРГ;
· тест с парлоделом.
продолжение
–PAGE_BREAK–