Гормоны в онкогинекологии
Проведенные исследования по определению содержания гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез показали, что при раке тела матки сохраняются определенные регулирующие взаимоотношения в системе гипофиз яичники. Показано важное значение определения гормонального статуса опухоли для выбора терапии и прогноза при раке тела матки.
Характерной особенностью злокачественных опухолей женской репродуктивной системы является то, что они возникают в гормонально-зависимых органах. В связи с этим очевидна возможность воздействия на их возникновение и развитие путем использования гормональных препаратов.
В возникновении злокачественных новообразований в гормонально-зависимых органах главная роль принадлежит эстрогенам, действие которых проявляется развитием гиперпластических процессов.
Гормональная зависимость и гормональная чувствительность органов женской репродуктивной системы связаны с наличием в них стероидных рецепторов. Последние являются высокоспецифичными белковыми структурами, связывающими определенные гормоны.
Связывание гормонов с рецепторами следует рассматривать в качестве пусковой стадии в осуществлении гормонального воздействия. Клетки опухоли, в которых отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, не могут подвергаться влиянию гормонов, циркулирующих в организме. Следует иметь в виду, что даже наличие в клетках опухоли рецепторов стероидных гормонов необязательно свидетельствует о чувствительности опухоли к гормонотерапии. Тем не менее при решении вопроса о назначении гормональных препаратов следует обязательно оценить гормональный статус опухоли.
С целью изучения эндокринных нарушений у пациенток, страдающих раком эндометрия, в отделении хирургической онкогинекологии ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН совместно с лабораторией клинической биохимии проведены исследования по определению гормонов передней доли гипофиза и периферических желез. В исследовании участвовали больные раком тела матки (РТМ) в пре- и постменопаузе.
Содержание эстрадиола (Э2), прогестерона (ПГ) и тестостерона (ТС) в сыворотке крови больных РТМ, находившихся в пременопаузе, было выше, а содержание фолликулостимулирующего гормона – фоллитропина (ФСГ), лютеинизирующего гормона – лютропина (ЛГ) и лютеотропного гормона – пролактина (ЛТГ) ниже, чем у пациенток в постменопаузе (табл. 1).
Концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола (КТ) в сыворотке крови больных РТМ в пре- и постменопаузе достоверно не различались. Усиление гонадотропной функции гипофиза с наступлением постменопаузы, как известно, отмечается и у здоровых женщин.
Таблица 1. Содержание гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез в сыворотке крови больных раком эндометрия в зависимости от состояния менструальной функции Показатели Пременопауза (n = 13) Постменопауза (n = 63) Э2, пг/мл 34, 3 ± 6, 6 15, 3 ± 1, 8 ПГ, нг/мл 11, 3 ± 1, 7 5, 6 ± 0, 6 ТС, нг/мл 0, 8 ± 0, 1 0, 5 ± 0, 03 КТ, нг/мл 152, 0 ± 14, 1 173, 0 ± 8, 4 АКТГ, пг/мл 121, 1 ± 16, 6 88, 0 ± 9, 5 ФСГ, мЕ/мл 20, 9 ± 5, 3 68, 4 ± 6, 6 ЛГ, мЕ/мл 22, 2 ± 5, 3 52, 9 ± 4, 2 ЛТГ, нг/мл 10, 7 ± 1, 7 16, 8 ± 2, 3
Полученные нами результаты свидетельствуют о сохранении у больных РТМ определенных регулирующих взаимоотношений в системе гипофиз-яичники. У больных РТМ, находящихся в постменопаузе, отмечаются выраженные нарушения функции эндокринной системы, проявляющиеся увеличением концентраций АКТГ, ЛГ, ЛТГ, КТ и соотношения ЛГ/ФСГ и уменьшением соотношения ПГ/Э2. Отмечено наличие связи между уровнем ФСГ в сыворотке крови больных и степенью дифференцировки опухоли. Концентрация ФСГ в сыворотке крови при низкодифференцированном РТМ составила 98, 4 ± 8, 5 мЕ/мл, при умереннодифференцированном – 69, 9 ± 9, 6 мЕ/мл, а при высокодифференцированном 50, 5 ± 7, 1 мЕ/мл.
При изучении динамики концентрации гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез у больных РТМ в процессе лечения выявлены значительные их колебания в зависимости от менструального статуса пациенток. Нами проводилось троекратное определение содержания гормонов в сыворотке крови больных: до лечения, через 10 – 12 и 45 – 55 дней после операции на фоне гормональной терапии прогестинами.
У пациенток в пременопаузе через 10 – 12 дней после оперативного вмешательства отмечены снижение концентрации Э2и ПГ и повышение содержания ЛГ, ФСГ и ЛТГ (табл. 2). Следовательно, у больных РТМ сохраняется определенная регулирующая взаимосвязь в системе гипофиз-яичники в виде тормозящего влияния половых гормонов на секреторную деятельность гипофиза.
При повторном определении уровня гормонов через 45 – 55 дней после операции на фоне гормональной терапии выявлено уменьшение концентрации ФСГ, ЛТГ, АКТГ. В то же время содержание остальных гормонов на фоне гормональной терапии не менялось.
Таблица 2. Концентрация гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез в сыворотке крови 13 больных раком эндометрия в периоде пременопаузы Гормон Время обследования после операции До лечения через 10 – 12 дней через 45 – 55 дней Э2, пг/мл 34, 3*1 ± 6, 6*2 14, 2*1 ± 3, 0 16, 3*2 ± 5, 2 ПГ, нг/мл 11, 3*3 ± 1, 7*4 6, 6*3 ± 1, 3 6, 2* 4 ± 1, 3 ТC, нг/мл 0, 8 ± 0, 2 0, 5 ± 0, 1 0, 5 ± 0, 1 КT, нг/мл 152, 0 ± 14, 1 148, 3 ± 13, 8 114, 2 ± 13, 3 АКТГ, пг/мл 121, 1*5 ± 16, 6 126, 1*6 ± 15, 5 47, 0*5 ± 13, 1*6 ФСГ, мЕ/мл 20, 9*7 ± 5, 3 43, 2*7 ± 5, 9*8 27, 7*8 ± 3, 4 ЛГ, мЕ/мл 20, 2*9 ± 5, 3*10 42, 2*9 ± 7, 2 45, 0*10 ± 7, 8 ЛТГ, нг/мл 10, 7*11 ± 1, 7 24, 1*11 ± 3, 9*12 11, 6*12 ± 1, 8
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. звездочками отмечены статистически значимые различия. Цифры при звездочках обозначают, какие показатели сравниваются между собой (они отмечены одинаковыми цифрами). Значимость различий: *1 p
У них спустя 10 – 12 дней после операции уменьшалось содержание в сыворотке крови ФСГ и ЛГ, содержание ЛТГ возрастало, а концентрация других гормонов не менялась.
Эти данные свидетельствуют о весьма незначительной роли яичников в выработке половых стероидных гормонов у больных РТМ, находящихся в периоде постменопаузы.
Обращает на себя внимание и тот факт, что концентрации половых стероидных гормонов у больных РТМ в пременопаузе после операции и в постменопаузе до операции не различались.
Спустя 45 – 55 дней после операции у больных РТМ, находящихся в постменопаузе, произошло снижение концентрации Э2, ПГ, КТ, ЛГ и ЛТГ. Концентрации ТС, АКТГ и ФСГ у больных РТМ через 10 – 12 и 45 – 55 дней практически не различались.
Исследование наличия и уровней рецепторов гормонов в раковой опухоли тела матки показало, что у подавляющего числа больных опухоли были рецепторположительными. Так, рецепторы эстрогенов (РЭ) обнаружены у 87%, а рецепторы прогестерона (РП) – у 82% больных. Рецепторы глюкокортикоидов (РГ) и андрогенов (РА) обнаруживались соответственно у 61 и 55% пациенток. У 75% больных РТМ опухоли одновременно содержали РЭ и РП. У 8% пациенток опухоли были рецепторотрицательными по РЭ и РП. 4 вида рецепторов одновременно обнаруживались в 41% опухолей. Лишь 3% опухолей были лишены всех видов рецепторов стероидных гормонов.
Уровень рецепторов в раковых опухолях тела матки колебался в широких пределах: от порогового значения до 750 фмоль на 1 мг белка для РЭ и до 2419 фмоль/мг для РП.
Таблица 3. Концентрация гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез в сыворотке крови 63 больных раком эндометрия периода постменопаузы в процессе лечения Гормон Время обследования после операции До лечения через 10 – 12 дней через 45 – 55 дней Э2, пг/мл 15, 2*1 ± 1, 8 14, 0* 2 ± 1, 6 8, 7*1 ± 1, 9*2 ПГ, нг/мл 5, 6*3 ± 0, 6 4, 8*4 ± 0, 6 2, 8*3 ± 0, 3*4 ТC, нг/мл 0, 5 ± 0, 03 0, 5 ± 0, 04 0, 6 ± 0, 04 КT, нг/мл 173, 0*5 ± 8, 4 164, 7*6 ± 9, 3 128, 9*5 ± 9, 4*6 АКТГ, пг/мл 88, 0*7 ± 9, 5 66, 3 ± 12, 1 41, 0*7 ± 9, 8 ФСГ, мЕ/мл 68, 4*8 ± 6, 6*9 47, 4*8 ± 4, 3 52, 7*9 ± 3, 9 ЛГ, мЕ/мл 52, 9*10 ± 4, 2*11 41, 0*10 ± 3, 7*12 30, 7*11 ± 2, 4*12 ЛТГ, нг/мл 16, 8*13 ± 3, 3 27, 2*13 ± 3, 5*14 11, 7*14 ± 1, 5
*1 p
Выявлена тесная корреляционная связь между наличием в опухоли РЭ и РП, что имеет значение при выборе препаратов для гормональной терапии. При проведении корреляционного анализа не удалось выявить зависимости между содержанием гормонов в сыворотке крови у больных и уровнем рецепторов этих гормонов в раковой опухоли тела матки.
У больных, находящихся в периоде пременопаузы, опухоли содержали большее количество РП, чем у больных в постменопаузе: соответственно 457, 5 ± 59, 2 фмоль на 1мг белка и 326, 6 ± 29, 2 фмоль/мг (р
Уровень рецепторов стероидных гормонов у больных раком эндометрия был связан с длительностью постменопаузы. По мере увеличения длительности постменопаузы отмечалось возрастание уровней РЭ, РП и РА.
При изучении характера распределения и средних уровней рецепторов стероидных гормонов в зависимости от распространенности опухолевого процесса выявлена определенная закономерность. Средние уровни РЭ и РП у пациенток с I и II стадиями РТМ были выше по сравнению с таковыми у больных с III и IV стадиями. Изучение особенностей распределения и средних уровней рецепторов стероидных гормонов в раковой опухоли тела матки показало их зависимость от глубины инвазии в миометрий. В опухолях с инвазией до 5 мм уровень РП был более высоким по сравнению с таковым при глубине врастания опухоли в мышечную стенку матки более 5 мм.
Содержание рецепторов стероидных гормонов было тесно связано со степенью дифференцировки опухоли. Высокодифференцированные аденокарциномы более часто содержали РЭ и РП. Так, средний уровень РЭ в высокодифференцированных опухолях составил 129, 3 фмоль/мг, а в низкодифференцированных – только 70 фмоль на 1 мг белка; средний уровень РП в высокодифференцированных опухолях составил 491 фмоль/мг, в низкодифференцированных – 142, 5 фмоль / мг белка.
Гормональные препараты нашли широкое применение при лечении больных со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы. В 1960 г. появилось сообщение R. Kelley
и W. Baker о регрессии метастазов в легких под влиянием ОПК. В нашей стране первое сообщение о благоприятных результатах применения ОПК было сделано Л. А. Новиковой и Г. Н. Вершининой в 1968 г. Согласно их данным, применение ОПК в непрерывном режиме у 1/3 больных РТМ приводило к регрессии метастатических и рецидивных опухолей.
Эти данные послужили базой для последующих работ, в которых гормональное лечение успешно применялось в качестве звена комплексного воздействия при лечении больных РТМ.
Плодотворные исследования по применению гормонального лечения у больных РТМ были проведены в НИИ им. Н. Н. Петрова в клинике, возглавляемой Я. В. Бохманом. В настоящее время прогестинотерапия используется в целях предупреждения рецидивирования и метастазирования РТМ, при прогрессировании опухолевого процесса и при возникновении рецидива или метастазов.
Однако данные об эффективности прогестинотерапии противоречивы. Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что 5-летняя выживаемость в группе больных, которым была проведена экстирпация матки с придатками в сочетании с гормонотерапией, составила 92%.
Выживаемость больных, получавших комбинированное лечение (операция + лучевая терапия), составила 89, 7%. При комплексном лечении (операция + лучевая + гормональная терапия) 5-летняя выживаемость составила 88, 8%, тогда как после операции и гормонотерапии – 81, 4%.
Полученные различия в эффективности применения различных способов лечения больных РТМ оказались статистически недостоверными.
Большое (n = 1084) рандомизированное исследование J. Vergote и соавт. не показало улучшения результатов лечения при использовании прогестинов. Тамоксифен широко и успешно используется при лечении больных раком молочной железы. По данным F. Lawton, эффект применения тамоксифена в качестве единственного гормонального препарата у больных РТМ составляет всего 20%. Известно, что применение тамоксифена увеличивает уровень РП в раковой опухоли эндометрия. Казалось бы, применение тамоксифена вместе с прогестинами должно улучшить результаты лечения, однако в клинической практике этого не наблюдается.
При использовании тамоксифена у пациенток, страдающих раком молочной железы, следует помнить о повышенной опасности возникновения РТМ. Пациентки, принимающие тамоксифен по поводу рака молочной железы, заболевают РТМ в 2 – 3 раза чаще, чем больные, не использующие этот препарат.
Поскольку возникновение новообразований яичника обусловлено гормональными нарушениями в женском организме, представляет интерес определение уровня рецепторов различных гормонов в опухолях этого органа.
В отделении хирургической онкогинекологии ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН Е. Е. Маховой совместно с лабораторией клинической биохимии проведена работа по изучению цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолях 93 больных раком яичника. РЭ обнаружены в 77% опухолей, РП – в 59%, РГ – в 73%, РА – в 50%. В опухолях 14 (20%) больных обнаружены все 4 вида гормональных рецепторов, у 5, 7% пациенток они полностью отсутствовали.
Уровни рецепторов колебались в широких пределах: от порогового значения 10 фмоль / мг белка цитозоля до 349 фмоль/мг для РЭ и до 1140 фмоль на 1 мг для РП. Наивысшие уровни РА и РГ составляли соответственно 145 и 121 фмоль / мг белка.
У 27 больных раком яичников III и IV стадий одновременно определен уровень рецепторов в первичной опухоли и в метастазах в большой сальник. При этом выявлена идентичность уровней всех четырех видов рецепторов с высокой частотой совпадения результатов обнаружения при одновременном исследовании. Следовательно, в случаях неудалимой первичной опухоли об ее рецепторном статусе можно судить по рецепторному статусу метастазов в большой сальник. Изучение распределения и уровней рецепторов стероидных гормонов в опухолях у пациенток с различным менструальным статусом показало, что опухоли рецепторположительные по ПГ, чаще обнаруживались у менструирующих женщин (83%) по сравнению с больными в постменопаузе, однако средние уровни этих рецепторов в исследуемых группах не различались.
Распределение и уровни РЭ, РП, РА и РГК достоверно не различались у менструирующих женщин и у находящихся в постменопаузе.
Содержание рецепторов стероидных гормонов в серозных цистаденокарциномах коррелирует со степенью дифференцировки опухоли. Так, в высокодифференцированных опухолях средний уровень РП составил 153, 3 фмоль на 1 мг белка, а в низкодифференцированных опухолях – только 42 фмоль/мг. В то же время доля рецепторположительных опухолей не зависела от степени их дифференцировки.
Выявлена корреляция между содержанием рецепторов стероидных гормонов и стадией рака яичников. Так, в опухолях I и II стадий распространения средний уровень РП составил 193, 5 фмоль на 1 мг белка, а при III и IV стадиях соответственно 67, 8 и 69, 4 фмоль на 1мг белка цитозоля. Такая разница в содержании РП, возможно, объясняется тем, что подавляющее большинство опухолей ранних стадий относились к высоко- и умереннодифференцированным. Проведение предоперационной химиотерапии влияет на уровень рецепторов стероидных гормонов. Так, в группе больных, получавших до операции противоопухолевые лекарственные препараты, РП содержали 43% опухолей, РА – 11%, тогда как у пациенток, не получавших химиотерапию, эти показатели составили соответственно 59 и 50%.
Одновременно под влиянием химиотерапии отмечено снижение средних уровней РП и РА: соответственно с 86, 5 до 36, 9 фмоль на 1 мг белка и с 37, 4 до 15, 3 фмоль / мг. Содержание РЭ и РГК под влиянием химиотерапии практически не изменилось. Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что цитостатические препараты влияют преимущественно на опухолевые клетки, насыщенные РП и РА.
Это предположение подтверждает и тот факт, что в группе больных, у которых химиотерапия дала полный эффект, опухоли оказались рецепторположительными по ПГ и андрогенам у 82 и 71% больных, тогда как в группе леченных без эффекта эти показатели составили только 45 и 32%.
Рецепторный статус больных имеет и прогностическое значение. В группе больных, опухоли которых не содержали РП, частота возникновения рецидивов и метастазов в течение первых двух лет после лечения составила 70, 4% и была достоверно выше этого показателя у пациенток с рецепторположительными опухолями (32, 5%).
Продолжительность ремиссии у больных с опухолями, рецепторотрицательными по ПГ, составила 7 мес (медианное значение), тогда как у пациенток с рецепторположительной опухолью она была выше и составляла более двух лет. Подобная зависимость отмечена и в отношении РА: частота возникновения рецидивов и метастазов составила 69, 7% при рецепторотрицательной опухоли, а при рецепторположительной – всего 33, 3%.
Наиболее неблагоприятным прогноз оказался у больных, опухоли которых были лишены РП и РА: рецидивы и метастазы возникли в течение первых двух лет у 87, 5% больных, а медиана длительности ремиссии составила всего 6 мес. Из приведенных выше данных явствует, что многие злокачественные эпителиальные опухоли яичников содержат рецепторы стероидных гормонов. Однако до сих пор роль гормональной терапии в лечении больных с этим видом новообразований не определена.
Попытки применить препараты прогестина, эстрогенов, антиэстрогенов, андрогенов, гонадотропин-рилизинг-гормона при лечении больных со злокачественными новообразованиями яичников, к сожалению, особого эффекта не дали.
Особое место занимает вопрос о применении заместительной гормональной терапии у больных, успешно леченных по поводу злокачественных опухолей органов репродуктивной системы. Не вызывает сомнения целесообразность ее применения у больных, которые излечены от рака шейки матки, влагалища и наружных половых органов.
Сложнее решить вопрос об использовании заместительной гормональной терапии у больных РТМ, яичника и молочной железы.
Заместительная гормональная терапия может быть рекомендована женщинам, успешно леченным по поводу РТМ, через 0, 5 – 1 год после окончания терапии в группах малого риска.
Больные, которые находятся в состоянии ремиссии после лечения по поводу рака яичника, также могут получать заместительную гормональную терапию. Однако для окончательного решения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования. Что касается больных раком молочной железы, то к решению вопроса о назначении им заместительной гормональной терапии следует подходить с крайней осторожностью, особенно при наличии в опухоли РЭ.
В заключение хочется выразить надежду, что гормональное лечение будет совершенствоваться, что может способствовать улучшению результатов лечения больных со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы. Статья Проф. д. м. н. В. П. Козаченкова, зав. отделением онкогинекологии. Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН ” Гормоны в онкогинекологии “