–PAGE_BREAK–
Примечание. Курсивом обозначены наиболее популярные соединения
Наиболее часто используемыми в мире АНД являются производные монокумаролов (4-гидрокискумарина), среди которых преимущественной популярностью пользуется варфарин или его различные аналоги. Основное качество данного препарата заключается в высокой прогнозируемости терапевтического действия и высокой биопреемственности. Другие препараты отличаются индивидуальными свойствами, поэтому их применение требует более тщательного обоснования, контроля дозирования и слежения за ожидаемым результатом.
4.6.2.2 Показания и противопоказания для назначения АНД, их взаимодействие с другими лекарствами и системами органов пациента.
Показания к применению АНД
Самостоятельно или в комплексе с другими противотромботическими средствами АНД назначаются для:
· профилактики венозных тромбозов (особенно при высоком риске, когда имеется более одного фактора риска развития тромбофилии, обусловливающей тромбоэмболию;
· лечения венозных тромбозов;
· лечения острой тромбоэмболии легочной артерии или ее рецидивов;
· предупреждения системной эмболизации при наличии: – биопротезного или механического клапана сердца;
· – болезни венечных артерий (нестабильная грудная жаба, острый неосложненный инфаркт миокарда, вторичное долгосрочное предупреждение возможной системной тромбоэмболии, реваскуляризация);
· – болезни сердечных клапанов;
· – мерцания/трепетания предсердий;
· – высокого риска тромбоэмболии во время нормальной или осложненной беременности;
· – продолжительного постельного режима;
· – угрозы или развившегося тромбоза вен сетчатки глаза;
· – тяжелой сердечной недостаточности;
· – ревматического поражения сердца;
· – артериальных протезов;
· – люпус антикоагулянта и клинически видимых тромбозов;
· предупреждения идиопатического тромбоза и семейного предрасположения к нему;
· предупреждения или лечения тромбозов и окклюзий в артериальном кровотоке;
· предупреждения рецидивирующего и мигрирующего тромбофлебита;
· предупреждения тромбоза или эмболизации сосудов мозга, спазма сосудов мозга с симптомами интермиттирующей недостаточности в бассейне сонной артерии;
Противопоказания к применению АНД
Общего характера: невозможна интеллектуальная связь между больным и врачом (возникает опасность передозировки или недостаточной дозы АНД), беременность (особенно первый триместр, поскольку АНД проникают через плаценту, а также являются тератогенными), кормление новорожденного (возможен геморрагический диатез новорожденного, хотя прямых данных не имеется, однако риск прекращения приема АНД при наличии высокого риска тромбоэмболии более опасен для матери), психические расстройства, нежелание больного общаться с врачом, алкоголизм (нарушения функции печени, затрудняющие метаболизм витамина К), нарушения диеты или усвоения пищевых продуктов (возможно накопление антидотов АНД – витамина К или потенциирующих АНД действие веществ), травмы и операции (опасность кровотечения), гиповитаминоз К и С.
Сердечно-сосудистые заболевания:резистентная артериальная гипертензия, диссекация аорты, перикардит, инфекционный эндокардит (если имплантирован искусственный клапан сердца, то АНД назначаются, но контроль состояния свертывания крови более строгий).
Болезни пищеварительного тракта:язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, варикозные узлы в сосудах пищевода или расширенные вены пищевода.
Патология печени:значительные повреждения паренхимы печени. Гипербилирубинемия вытесняет АНД из комплекса с белками крови, что затрудняет транспортировку АНД.
Патология почек: выраженная недостаточность функции почек (уровень креатинина в крови больше 140 мкмоль/л).
Гематологическая патология:нарушения свертываемости крови любого происхождения, гематологические системные заболевания со скрытыми признаками геморрагического синдрома.
Центральная нервная система:ее заболевания, нейрохирургические операции, нетромбоэмболический инсульт.
Некачественный лабораторный контрольвлияния антикоагулянтов на свертываемость крови (невозможна точная дозировка АНД и контроль эффективности лечения).
Отсутствие антидотовдля антикоагулянтов (невозможна срочная помощь при кровотечениях в случаях передозировки АНД).
Недостаточное понимание больногонеобходимости приема антикоагулянтов и самопроизвольное отклонение от предписания врача (больному следует совершенно четко объяснить лечебную целесообразность приема АНД и возможные осложнения, возникающие как вследствие действия самих АНД, так и вследствие нарушения схемы приема АНД).
Недостаточные знания врачао фармакологическом и биологическом действии антикоагулянтов (назначающий АНД врач обязан точно знать показания и противопоказания к назначению АНД, схемы лечения и контроля, осложнения и побочные явления, а также методы и средства скорой помощи при их появлении).
Тактика врача, назначающего АНД, и обязанности больного
Перед назначением АНД врач обязан:
· обосновать показания;
· предупредить больного о возможных осложнениях и побочных явлениях, их клинических признаках и тактике поведения в острых ситуациях, объяснить, что АНД – не безопасное лекарство, но абсолютно необходимое для предупреждения опасных для жизни осложнений;
· выяснить методику определения необходимых показателей свертывания крови (протромбиновый индекс – ПИ, протромбиновое время – ПВ или международный нормализованный индекс – МНИ) в лечебном учреждении, где будет наблюдаться больной, и их нормы;
· объяснить влияние некоторых пищевых продуктов на уровень ПВ и ложные признаки передозировки АНД, в том числе признаки ложной гематурии.
Врач также обязан оценить:
· исходное состояние свертываемости крови больного по данным той лаборатории, где впоследствии будет наблюдаться больной;
· функцию печени;
· возможность и качество лабораторного контроля дозы АНД;
· дозу АНД в зависимости от клинической ситуации;
· взаимодействие АНД с другими принимаемыми больным лекарствами;
· степень риска тромбоэмболии или кровотечения, а также другие осложнения.
Планируя длительное лечение АНД, необходимо уточнить, нет ли у больного асимптомной язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также других причин, которые могут способствовать развитию кровотечения.
Обязанности больного, принимающего АНД:
1. Принимать лекарство строго в одно и то же время суток (рекомендуется в 5-7 часов утра).
2. Пропущенная по каким-либо причинам доза лекарства записывается в специальной ежедневной карте дозировок. Эта доза должна быть принята в течение последующих 12 часов, после чего график приема лекарства восстанавливается. Не допускается удвоение дозы препарата за счет пропущенной.
3. Больной строго придерживается рекомендаций врача по схеме лечения АНД, тщательно знакомится с информацией об АНД, их лечебном действии и необходимости такого лечения, о взаимодействии с другими принимаемыми лекарствами, побочными явлениями и признаками передозировки, а также правилами первой помощи при угрозе развития кровотечения, рекомендациями по диете.
4. Больной обязан информировать лечащего врача об изменениях клинического состояния, возникших признаках или развившемся кровотечении.
5. Необходимо информировать врача о начале приема новых лекарств, о планировании беременности, об изменении привычек питания.
6. Не принимать АНД одновременно с аспирином или аспиринсодержащими препаратами, а при возникновении такой необходимости проводить лечение под строгим контролем.
7. Если проводится интенсивное лечение АНД, больному рекомендуется пользоваться электрической бритвой и осторожно чистить зубы, чтобы не вызвать кровотечение.
Побочные явления во время лечения АНД: Повышенная индивидуальная чувствительность к АНД может вызвать быстрое снижение ПИ или тромбопластинового (протромбинового) времени (ТВ);
· тошнота;
· рвота;
· понос;
· повышение температуры;
· дерматиты, некроз кожи (АНД обусловленный некроз кожи обычно развивается в течение первых 3-8 дней лечения у большинства больных со сниженным уровнем протеина С, протеина S или наличием фактора V Лейден из-за кратковременного гиперкоагуляционного состояния и тромбоза подкожных венул и капилляров, когда принимаются высокие дозы лекарства; поражения кожи обычно появляются на конечностях, груди, туловище, половых органах);
· лейкопения;
· выпадение волос;
· у детей может развиться деминерализация костей (окончательно не доказано);
· адренокортикальная недостаточность;
· желтуха;
· повреждения слизистой рта;
· боли в пальцах нижних конечностей (пурпурный цвет);
· отеки;
· острый агранулоцитоз;
· крапивница.
Действие АНД усиливают:
Эндогенные факторы:заболевания щитовидной железы (гипотироидизм вызывает сниженный ответ на АНД, гипертироидизм – повышение чувствительности к АНД), долгое пребывание при высокой температуре, повышение температуры тела (снижается метаболизм АНД, повышается клиренс зависимых от витамина К факторов свертывания), недостаточность функции печени (в печени синтезируются многие факторы свертывающей системы крови), коллагенозы, недостаточное питание (гипоальбуминемия, недостаточное усвоение витамина К в тонком кишечнике), сердечная недостаточность (повышение чувствительности к АНД из-за застойных явлений в печени), стеаторея, недостаточность витамина К в диете, значительное снижение массы тела.
Действие АНД ослабляют:
Эндогенные факторы:врожденная устойчивость к АНД, гиперлипидемия, гипотироидизм, обильное употребление зеленых овощей, в которых много витамина К (помидоры, капуста, редиска, шпинат, салат), лечебных трав (арника, тысячелистник обыкновенный, калина, барбарис, щавель, лапчатка, рябина), рыбы или печени.
Таблица 2.Содержание витамина К2 (филлохинона) в некоторых пищевых продуктах
Экзогенныефакторы:адренокортикостероиды, алкоголь*, антацидныепрепараты, антигистаминныепрепараты, антиконвульсанты, барбитураты, Carbamazepinum, Cholestyraminum, Chloralii hydras*, Colchicinum, Colestipolum, диуретики*, эстрогены, Gemfibrozilum, Grizeofulvinum, Haloperidolum, Meprobamatum, пероральныепротивозачаточные, Phenobarbitonum, Primidonum, Ranitidinum*, Rifampicinum, Spironolactonum, Vitaminum K, C.
4.6.2.3 Лабораторный контроль эффективных доз АНД, внутри- и межлабораторный контроль качества анализов
Лабораторный контроль
При приеме АНД более четырех дней, а особенно при продолжительном и интенсивном их применении, необходимы постоянное установление и оценка эффективности действия и коррекция терапевтической дозы лекарства. В настоящее время общепринятым в мире методом контроля АНД является ТВ или ПВ (одностадийное), выражаемое в секундах, в процентах или в единицах МНИ. В основе метода (более 60 лет назад предложенного А. Квиком и впоследствии многократно модифицированного) положено определение скорости образования сгустка фибрина в цитратной плазме крови больного при добавлении к ней смеси кальция и тромбопластина. Тромбопластин является фосфолипидно-белковым экстрактом из тканей животных и содержит тканевой фактор и фосфолипид, необходимые для активации фактора X фактором VII.
ПВ чувствительно к изменениям активности факторов II, VII, X, но плохо отражает изменения активности фактора IX. В первые дни от начала приема АНД ПВ отражает динамику изменений фактора VII, так как он первым подвергается влиянию АНД и только позже (обычно через 4-5 дней) начинают снижаться концентрации и других зависимых от витамина К факторов свертывания.
Проблема установления эффективной дозы АНД и ее поддержание на терапевтическом уровне согласно клинической ситуации осложняется тем, что разные лаборатории для определения ПВ используют различные методы, инструменты и аппаратуру, а главное – реагент тромбопластина разной активности и различного происхождения. Комплекс этих обстоятельств в значительной степени затрудняет получение сравнимых с другими лабораториями результатов, отвечающих современным требованиям контроля качества анализов и международным правилам по стандартизации этих анализов.
До сих пор значительно варьирует источник получения тромбопластина (мозг человека, мозг кролика, легкие, плацента человека, но чаще рекомбинантный продукт) и вид животных (кролик, крупный рогатый скот, обезьяны, человек). Различные тромбопластины неодинаково отражают вызванные АНД изменения протромбинового комплекса, что, в свою очередь, значительно снижает надежность подбора доз АНД и достижение оптимального терапевтического эффекта. Поэтому в конце 70-х годов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для стандартизации тромбопластиновых реагентов предложила использовать Международный референтный препарат тромбопластина и новую статистическую модель для калибрования тромбопластинов – международный индекс чувствительности (МИЧ), который на упаковке реагента обязан проставить изготовитель.
В зависимости от комплекса обстоятельств (доступность качественных сертифицированных реагентов, финансы, технологическое обеспечение лаборатории) возможны три уровня лабораторных анализов ПВ по возрастающей надежности результатов:
1. Определение ПВ ручным способом или полуавтоматическим анализатором с использованием любого тромбопластинового реагента. В таком случае для контроля качества анализов используется пул цитратных плазм от здоровых людей, не принимающих лекарств, влияющих на компоненты свертывания крови. Такой контрольный материал используется не больше недели и заменяется другим пулом путем “накладки” результатов определения ПВ обоих пулов в течение 1-2 дней. Результаты выражаются в секундах с обязательным указанием нормальных значений или как соотношение (индекс) ПВ больного к ПВ контрольной плазмы (пула). Надежность анализов наименьшая и зависит от тщательности приготовления пулов контрольных плазм и точности выполнения всех других технологических манипуляций. Каждая лаборатория вырабатывает свои нормальные и терапевтические значения, поэтому сравнение с другими лабораториями почти невозможно. Метод приемлем лишь в исключительных случаях и не может быть рекомендован для широкого применения (хотя раньше был единственным даже в больших лабораториях).
2. Определение ПВ ручным способом или полуавтоматическим анализатором с использованием коммерческого реагента тромбопластина с известной активностью и контрольных коммерческих плазм. Результаты выражаются как и в первом случае – в секундах, в процентах или по соотношению (индекс). Надежность анализов выше. Даже в этом случае каждая лаборатория самостоятельно устанавливает границы нормальных и терапевтических значений, зависящих от метода измерения, типа оборудования и реагентов. Метод может быть использован более широко, но не является абсолютно надежным и сравнимым.
3. Определение активности протромбинового комплекса полуавтоматическим или автоматическим анализатором с использованием коммерческого тромбопластина с обозначенным на каждой изготовленной партии (лот) реагента МИЧ и нормальных и патологических коммерческих контрольных плазм. Результаты анализов выражаются также в секундах или в процентах, но чаще всего, как это рекомендует международная стандартизация и ВОЗ, в единицах МНИ, который вручную или автоматически вычисляется по следующей формуле:
Международный комитет по изучению тромбозов и гемостаза и Международный комитет по стандартизации в гематологии с 1983 г. рекомендует выражать активность протромбинового комплекса больных в единицах МНИ, производителям реагентов обозначать МИЧ на упаковках препаратов, редакциям научных и профессиональных журналов, наряду с традиционным обозначением результатов, указывать и МНИ.
МИЧ коммерческих препаратов или препаратов тромбопластина собственного изготовления может быть установлен при сравнении их активности с принятым ВОЗ международным стандартным тромбопластином из человеческого мозга (тромбопластин сравнения Манчестера), имеющим МИЧ около 1,0.
Большинство коммерческих тромбопластинов непригодны для исследования ПВ при уровне гепарина выше 0,6 МЕ/мл стандартного гепарина или 0,6 анти-Xа МЕ/мл – низкомолекулярного, то есть при близких к терапевтическим концентрациям гепаринов в крови. Невозможность установления активности протромбинового комплекса в таких случаях не позволяет регулировать дозы АНД и контролировать безопасный переход от одного антикоагулянта к другому, особенно при развитии вызванной гепарином тромбоцитопении, или когда может развиться кратковременная гиперкоагуляция при ускоренной замене, недостаточной дозировке или преждевременной отмене АНД. Пренебрегая этим правилом, невозможно выполнить и следующее:
Доза АНД индивидуальна и предписывается только на основании данных стандартизированно установленного ПВ (ПИ) или МНИ, а поддерживающая доза АНД должна точно соответствовать клинической ситуации.
Краткая характеристика варфарина. В клинике применяется натриевая соль варфарина. Препарат представляет собой рацемическую смесь R и S оптически активных изомеров, которые в печени метаболизируются с различной скоростью. S-форма, как антагонист витамина К, примерно в 5 раз активнее. Такие же различия наблюдаются и при их элиминации. Варфарин быстро усваивается в пищеварительном тракте и соединяется с белками крови. Максимум концентрации наблюдается в крови через 90 мин, полупериод циркуляции – 36-42 ч. Снижают активность II, VII, IX, X факторов через их декарбоксилирование. Дозы препарата подбираются по результатам определения ПВ, ТВ или МНИ (терапевтическое окно 2-3 единицы МНИ). Врожденная толерантность требует приема доз, в 20 раз превышающих обычные. При приеме АНД во время беременности (разрешено с ограничениями только в первый и третий триместры) может влиять на метаболизм костей плода, но существенно не меняет его у детей и взрослых. Целый ряд лекарств изменяет метаболизм варфарина в печени, его усвоение и выделение. Действие зависит от диеты больного, количества и качества употребляемых овощей и содержания в них филлохинона. Период полураспада от 12 до 36 ч. Форма выпуска – таблетки по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 мг, а также по 2,5 и 7,5 мг. Для парентерального (только внутривенно) введения выпускаются ампулы по 5 мг.
Период полураспада варфарина – 36-72 ч. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-8 ч.
Краткая характеристика аценокумарола (синкумара). Элиминация из плазмы R-формы происходит в 11 раз быстрее, чем S-формы. Максимум концентрации в крови возникает через 24-48 ч. Период полураспада несколько короче, чем варфарина, – 8,7 ч. Дозировка описана в разделе 4.1. Форма выпуска – таблетки по 2 мг.
Краткая характеристика фенилина (фениндиона).Дозировка в первый день 120-180 мг, второй – 90-150 мг, последующие – 30-60 мг под контролем ПВ или МНИ. Высшая доза для взрослых – 30 мг, суточная – 200 мг. Форма выпуска – таблетки по 30 мг.
4.6.2.4 Режимы дозирования АНД
Дозирование АНД в условиях стационара
Варфарин
Начальная (насыщающая) доза.
В плановых (несрочных) случаях – 5 мг/сут. В процессе подбора дозы ПВ или МНИ определяется ежедневно, пока не менее чем два дня подряд будут получены стабильные результаты, соответствующие клинической ситуации. Терапевтическая доза достигается за 5-6 дней. Первый месяц от начала приема АНД проверяется ПВ или МНИ каждую неделю, позже – ежемесячно.
В срочных случаях – однократно 10 мг/сут. ПВ или МНИ проверяется по такой же схеме, как при приеме дозы в 5 мг/сут до достижения терапевтического уровня ПВ или МНИ.
Поддерживающая доза – 2-10 мг в зависимости от чувствительности больного к АНД, других влияющих на лечение условий. Контроль ПВ или МНИ – каждые 4-6 недель.
Аценокумарол
Начальная (насыщающая) доза – 4 мг/сут.
МНИ проверяется ежедневно в течение всего процесса коррекции дозы препарата после достижения не менее чем в течение двух дней стабильного результата соответственно клинической ситуации. Для подбора терапевтической дозы аценокумарола необходимы 4-5 дней. Первый месяц от начала приема препарата МНИ проверяется еженедельно, и при необходимости дозы изменяются.
Поддерживающая доза – 2-6 мг/сут. МНИ проверяется раз в месяц.
Правила отмены и замены АНД
1. Если возникает необходимость прекратить лечение АНД, то доза препаратов в течение 3-4 дней постепенно снижается и лишь после этого полностью отменяется.
2. При изменениях клинической ситуации и с началом приема другого лекарства, взаимодействующего со свертывающей системой крови, необходимо заново проверить эффективность поддерживающей дозы по МНИ.
3. Аценокумарол повышает проницаемость кровеносных сосудов, поэтому больным с таким симптомом лучше назначить орфарин или варфарин.
4. При замене одного АНД другим дозирование нового препарата следует начать с начальной рекомендованной дозы и только после определения ПВ или МНИ назначить поддерживающую дозу по вышеописанным правилам.
5. При замене гепарина препаратами АНД независимо от его сорта, оба лекарства (антикоагулянты прямого и непрямого действия) необходимо принимать вместе 4-5 дней. В таких случаях контроль их эффективности несколько усложняется, поскольку необходимо одновременно определять АЧТВ и МНИ. АЧТВ должно быть удлинено 1,5–2,5 раза относительно установленной лабораторией нормы, а АНД нужно дозировать так, чтобы в течение этого времени МНИ достиг уровня, соответствующего клинической ситуации. Установив начало эффекта АНД, доза гепаринов постепенно снижается и полностью отменяется лишь после того, как МНИ установится на нужном терапевтическом уровне.
Дозирование АНД в амбулаторных условиях
Подбор дозы АНД в амбулаторных условиях необходимо проводить с особенной тщательностью, учесть прерывистый контакт больного с медицинским персоналом, клиническую ситуацию, противопоказания и начать коррекцию дозы только после ознакомления больного с возможными ошибками приема лекарства и возможными последствиями и осложнениями, а также внешними и другими признаками этих состояний. Рекомендуется следовать следующим правилам:
· Определить исходные ПВ или МНИ и оценить общее состояние больного, особенно функцию печени и почек (МНИ определяется не ранее 16 часов после приема очередной дозы АНД).
· Выяснить, какие лекарства, кроме намечаемых, больному предписаны.
· Выбрать сорт АНД и установить его начальную (насыщающую) дозу. Если это варфарин, то начальная его доза – 5 мг/сут, если аценокумарол 4 мг/сут.
· Первый контроль ПВ или МНИ – на 4 сут; позднее дозы АНД коррегируются по показаниям ПВ или МНИ, согласно инструкции АНД.
· Повторный контроль ПВ или МНИ – на 6-7-е сут, в течение первого месяца – еженедельно.
· Поддерживающая доза – согласно данным ПВ или МНИ. Если это варфарин – 2-10 мг/сут, если аценокумарол – 2-6 мг/сут. Контроль ПВ или МНИ – ежемесячно.
· Объяснить больному признаки возможных осложнений при передозировке препарата, меры их предупреждения и срочной помощи.
· Начальная доза снижается при удлиненном ПВ или увеличенном МНИ, нарушенном функционировании почек и печени, сердечной недостаточности, парентеральном питании, значительно пониженном индексе массы тела, возрасте старше 80 лет, при приеме конкурирующих с АНД лекарств.
· При необходимости хирургического вмешательства доза АНД регулируется так: если планируется незначительная операционная травма, то доза снижается до МНИ ниже 2,0, при более травматизирующих операциях АНД отменяются на несколько дней, защищая больного от возможных тромбоэмболий инъекциями гепарина (правила замены антикоагулянтов и восстановления лечения АНД описаны выше). Необходимо всегда помнить, что недостаточная доза расточительна, а передозировка – опасна для жизни!!!
Дозирование АНД для профилактики тромбоэмболии при различных клинических ситуациях
Приводимые рекомендации по дозированию согласованы с изложенными в материалах 5-й Консенсус-конференции по антитромботической терапии Американской коллегии грудных врачей (5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, 1988) и Методическими рекомендациями 2001 г. той же коллегии (Guidlines for Antithrombotic Therapy. Fourth Editiion. Summary of the American College of Chest Phisicians Recommendations, 2000. Jack Hirsh, 2001).Приведенные нами рекомендации не охватывают весь контингент больных, нуждающихся в назначении АНД, и относятся только к некоторым группам, наиболее часто посещающих врачей общей практики.
Для профилактики венозных тромбоэмболий АНД назначают, придерживаясь рекомендаций, приведенных в табл. 3
Таблица 3.Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен конечностей и профилактика послетромбозного синдрома
продолжение
–PAGE_BREAK–