Министерствообразования российской федерации
Самарскийгосударственный университет
Химический факультет
Кафедраорганической химии
Специализацияорганическая химия
СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА
Курсовая работа
Выполниластудентка
4курса 441 группы
Зенина Наталья Ивановна
________________________
Научныйруководитель д.х.н.
проф.Пурыгин П.П.
________________________
Работазащищена
²_____²____________2003г.
Оценка__________________
Зав.каф. ОХ д.х.н.
проф.Пурыгин П.П.
________________________
Самара
2003
СОДЕРЖАНИЕ1. Введение 3 2. Обзор литературы 4 2.1. Перспективы использования адамантана 4 2.2.Фармакологические свойства адамантана 5 2.3. Клиническое применение производных адамантана 5 2.4. Противовирусная активность производных адамантана 8 2.5. Противоспидовая активность производных адамантана 9 2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана 13 2.7. Другие биологически активные производные адамантана 14 2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и пиримидиновые кольца 16 3. Экспериментальная часть 19 3.1. Реагенты и оборудование 19 3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина 19 3.3. Синтез 5`-р-(дихлор) -2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата 20 3.4. Синтез аминоадамантана 20 3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- 2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата 21 4. Обсуждение результатов 22 5. Вывод 26 6. Список использованных источников 27
1.ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы: Всовременной химии одной из актуальных проблем является синтез биологическиактивных производных адамантана, которые в дальнейшем могут быть использованыкак лекарственные препараты при лечении онкологических больных в том числе иВИЧ-инфицированных.
Целью данной работыявляется синтез модифицированного нуклеозида по углеводной части молекулы, ккоторым в последние десятилетия сильно возрос интерес, как к потенциальнымпротивоопухолевым и противовирусным препаратам.
Практическая ценностьработы состоит в получении нового производного адамантана, биологическаяактивность которого обусловлена особенностями структуры адамантана, егосимметрией, большим объемом и значительной липофильностью молекулы. Так уже в 70-егг. XX в. в медицине широко использовалиаминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью вотношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].
Научная новизна: Показанапринципиальная возможность получения 5`-р-(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ
2.1.ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА
Химия адамантана и егопроизводных является сравнительно молодым разделом органической химии (современи обнаружения адамантана в нефтях прошло примерно 70 лет). В то же время,наблюдается постоянный рост числа исследований в этой области, особенно начинаяс 70-х годов ХХ столетия. Одной из причин этого является перспективностьпрактического использования его производных.
На основе адамантанаполучают алмазоподобные пленки (свое название адамантан получил от греческого“непобедимый” – греческое название алмаза), по своей твердости лишь в 3 разауступающие алмазу. Они были получены из паров адамантана при наложении двухвидов электрического разряда – тлеющего и высокочастотного.
Алкиладамантаныиспользуют как углеводородное реактивное топливо. Масла, полученные на основеалкиладамантанов обладают термостойкостью, низким индексом вязкости, поэтому ихрекомендуют использовать в качестве кабельного масла. Также алкиладамантаныобладают бактерицидным действием, вследствие чего рекомендовано использоватьих в качестве антимикробных присадок к смазочным материалам.
Известно, что Управлениевооружений армий США намеревалось провести испытания нового взрывчатоговещества – 1,3,5,7-тетранитроадамантана, обладающего высокой стойкостью кударным нагрузкам и в то же время по эффективности превосходящего“классический” тол.[2]
Перфторированныйадамантан применяется в качестве компонента искусственной крови. [3]
2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕСВОЙСТВА АДАМАНТАНА
Высокая липофильность иобъемная структура адамантильного радикала при его введении в молекулыразличных биологически активных соединений в значительной мере модифицирует ихфармакологическое действие. Таким образом была модифицирована структура рядаантимикробных, противоопухолевых, иммунодепрессивных, гормональных,аналгетических, противовоспалительных, нейротропных средств. [133] Таквведение адамантила в 1-β-D-арабинофуранозил,цитозин привело к пролонгированию эффекта полученного соединения. При этоммолекулярный механизм действия этого вещества не изменяется, так как дляпроявления им цитостатической активности требуется гидролиз и освобождение отадамантана. Присоединение адамантильного радикала к пуриновому антиметаболиту6- тиоинозину также усилило иммуносупрессивную активность производного посравнению с исходным соединением. [4]
Предполагают, чтомодификация биологической активности связана с изменением пространственногостроения, гидрофобности и липофильности соединений, более благоприятнымиусловиями их транспорта через биологические мембраны. [3]
На данный моментсинтезировано более 1000 новых производных адамантана, в том числе и помостиковому положению. Фармакологическое изучение показало наличие среди нихвеществ, обладающих выраженной психотропной, курареподобной, иммунотропной,противовирусной, антикаталептической, противоаллергической активностями, а такжесоединений, влияющих на ферментативную систему печени. [5]
2.3.КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА
Введение в адамантан вположение 1 или 3 различных заместителей приводит к тому, что его можноиспользовать во многих областях медицины. Еще в 1966 г. в медицинскую практикубыл введен гидрохлорид 1-аминоадамантана в качестве антивирусного средства. Вмедецине это соелинение часто называют мидантаном или амантадином, но фирменноеназвание симметрел: [2]
/>
Изначально его применялитолько как антигриппозный препарат. В настоящее же время мидантан наиболеечасто используется в неврологической клинике для лечения болезни Паркинсона ипаркинсонического синдрома (паркинсонизм является одним из наиболеераспространенных заболеваний центральной нервной системы и встречается у1-2,5% людей, причем риск заболевания с возрастом увеличивается). [4]
Механизм действиясимметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а лишь блокирует ихпроникновение в клетку, вследствие чего он особенно эффективен для профилактикии на ранних этапах заболевания. Имеется, однако, другая точка зрения на механизмдействия препарата, согласно которой аминоадамантан и его производные “вмешиваются”в ранние этапы репродукции вирусов, а их ингибирующее действие связано с латентнымпериодом – началом репликации и синтеза вирусспецифических РНК. [2]
В качестве других средствпротив заболеваний центральной нервной системы в клинике прошли испытаниябемантан (I) (2-(N-бензоиламино)адамантан), димантан (II) (2,2`-ди(адамантил)амин гидрохлорид), кемантан (III) (1-гидроксиадамантан-4-он),адапромин (IV) (2-этил-1-адамантанметиламинагидрохлорид) и мемантин (V)(1,3-диметил-5-аминоадамантана). [4]
/>(I) Бемантан
/>(II) Димантан
/>(III) Кемантан
/> (IV) Адапромин
/> (V) Мемантин
/> (VI) Ремантадин
В медицине широкоиспользуется ремантадин (VI)(2-метил-1-адамантанметиламина гидрохлорид) как антигриппозное лекарственноевещество. [2] Помимо этого ремантадин ингибирует репродукцию вируса Синдбисиз-за того, что он как липофильное слабое основание способен повышать рНэндосомального содержимого и препятствует депротенизации вируса. [6]
2.4.ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА
Среди вирусных инфекцийгрипп и другие острые заболевания дыхательных путей, вызываемыеРНК-содержащими вирусами, занимают ведущее место. Поскольку стадии размножениявируса в зараженной клетке еще до конца не изучены, то трудно сказать с какимименно процессом связано противовирусное действие активных производных адамантана.Однако установлено, что производные адамантана не влияют на адсорбцию вирусныхчастиц на поверхности чувствительных клеток и проникновение вируса в клетку[7].
Как уже упоминалось,антивирусной активностью обладают аминопроизводные адамантана (ремантадин исимметрел). Механизм их действия связан с блокированием функции ионных каналовклетки или белка вируса группы А. В институте нефтехимического синтеза былиразработаны новые лекарственные вещества, которые ингибировали репродукциювирусов гриппа А и В, а также вирусов простого герпеса. Эти лекарственные веществапредставляют собой комплексные препараты адамантанов и полимерных матриц(поликарбоксилаты анионного типа на основе малеинового ангидрида и дивиниловогоспирта). Данные соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у ремантадина[8].
Также осуществленатрехкомпонентная конденсация инозиндиальдегида, пропандиенфосфонистой кислоты и1-аминометиладамантана, приведшая к образованию 9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`-пропандиенфосфинат-6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов,обладающих противовирусной активностью в отношении РНК и ДНК-содержащихинфекционных и онкогенных вирусов [3].
Из литературных данныхизвестно, что одним из лекарственных средств против вируса гриппа А и Вявляется 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:
/>
2.5. ПРОТИВОСПИДОВАЯАКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Число людей заразившихся иумерших от СПИДа постоянно возрастает, лекарственные вещества не всегдаэффективны. По этим причинам актуально использовать в качествеиммунорегуляторов, в частности, для борьбы с вирусом СПИДа, аминоадамантановыепроизводные следующей формулы:
/>
где R-R3=H,арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH2,алкил, алкенил, алкинил [10].
Анти-ВИЧ-активностьюобладает также кемантан (III). Это было показано вэкспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных клетокпосле их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в широком диапазонеконцентраций. При концентрации 500 мкг/мл он ингибировалэкспрессию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток на 50%. Приэтом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с контролем) выходарастворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].
Японские исследователиразработали метод синтеза производных 3`-азидо-3`-дезокситимидина содержащихфрагмент адамантана в положении 5`-нуклеозида. Изучение биологическогодействия сложного эфира (VIII), полученного изазидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты,показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в 18 разпревышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с3`-азидо-3`-дезокситимидином. Следовательно, введение фрагмента адамантана в3`-азидо-3`-дезокситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства вткани головного мозга, куда проникает вирус СПИДа и поражает центральную нервнуюсистему.
Схема 1.
/>
С целью поиска новыхантиспидовых препаратов осуществлен синтез 3`-(1-адамантил)тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием 3`-аминотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI)с монофосфатом азидотимидина (XII) [3].
Схема 2.
/>
Схема 3.
/>
/>
Патентуют использовать вкачестве противовирусноактивных соединений, в том числе в отношении ВИЧ,полимерные аналоги адамантана.
/>где n=30-50
x=0,1-0,25
M=H, NH2,щелочные металлы
Z=группа ab
a= NH, O
b=C1-C8алкилен [12].
2.6. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Патентуют способ лечениярака путем вызывания апоптоза раковых клеток с помощью соединений формулы:
/>
/> (Q)
/> (Q1)
/>(Q2)
где W=CH2, O, S, SO, SO2
R1=H, галоген,алкил
R2=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил
R3=Н, ОН, алкил, алкокси
R4=Н, алкил, галоген, алкоксил
R5=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил
R6=Н, ОН, галоген, алкокси
R7=Н, галоген
R8=Н, галоген, алкил
R9=Н, ОН, галоген
Y=алкил, алкилен, О, С=N
|
NH2
Z=N, CH
X=Q, Q1, Q2. [13]
Противоопухолеваяактивность среди адамантанзамещенных фософорилированных нуклеозидов найдена у5`-o-(1-адамантилалкил)фосфорилпроизводных 1-β-D-арабинофуранозилцитозина [3].
Сложные эфирыадамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего строения
/>
(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин)проявляют антиопухолевую активность.[14]
2.7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА
Замещенные амидыадамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными средствами. Введениеадамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийныхпрепаратов. [14]
Адамантиламиноспирты и ихсоли обладают выраженным психостимулирующим действием и при этом малотоксичны. [15]
Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность[16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметилениминапроявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].
В качествеиммунодепрессантов и как противовоспалительные средства предлагается включать всостав лекарственных препаратов соединения следующего строения:
/>
где R=H, Ph
R1=H, алкил
А=адамантил
Х=О
Y=ОН
Извилистаялиния обозначает С1-С5
В=фениленовоеили циклогексиленовое кольцо. [18]
Предложен способ лечениялейкемии и других заболеваний, связанных с недостаточностью функций ионотропныхацетилхолиновых рецепторов. Способ основан на использовании лекарственныхформ, содержащих производные адамантана следующей структуры:
/>
где R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическоекольцо.
R3 и R4 =Н,алкил, циклоалкил или фенил
R5=Н или фенил [19].
Из литературных данныхизвестно, что данные вещества могут быть использованы как лекарственныесредства для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями мозга человека и животных,в частности, вызываемых белками – прионами (заболевание скрапия). Данные белкивызывают гибель нейронов. Производные адамантана типа (XIV)ингибируют действие этих белков [20].
Кроме того алкильныепроизводные аминоадамантана схожие по строению с соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний внутреннегоуха и шума в ушах [21].
2.8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА
Высокая биологическаяактивность и малая изученность производных адамантана приводит к высокомуинтересу по синтезам новых производных адамантана. Так реакцией присоединения1,3-дегидроадамантана к 2-метилпиридину (2-пиколину) был получен2-(адаман-1-илметил)пиридин [22]. Патентуется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей формулы:
/>
где R, R1=Н, Рh, низший алкил.
R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.
Данные соединения былиполучены взаимодействием адамантанола-1 с соответствующим пиримидиновымоснованием в среде трифторуксусной кислоты при молярном соотношении адамантанол: пиримидиновое основание: трифторуксусная кислота 1: 1: 6 [23].
Преображенской исотрудниками было осуществлено взаимодействие уридина с дихлорангидрином1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В результате получили неразделимуюсмесь двух веществ [4]. Дальнейшие исследования показали, по данным ЯМР,масс-спектроскопии и отсутствию подвижности при электрофорезе на бумаге вфосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном (рН 9,2) буферах, полученные соединения являютсяизомерными цикло-(1-адамантил)фосфонатами уридина (IIa)и (IIIa):
/>
где X=OH – a
X=OAc – б
Х=F – в
Аналогичные соединенияобразовывались при взаимодействии 5`-о-ацетилуридина и5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты.Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же условиях не пошла[25]. Смесь диастереомерных по фосфору соединений получается также привзаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-азауридина или их 5`-о-производных сдихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты [26].
При взаимодействиидихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с пуриновыми основаниямиполучается многокомпонентная смесь с большим содержанием исходного нуклеозида.Однако реакция идет по той же схеме с образованием диастереомерных соединений:
/>
/>
/> (I а-г) (II а-г) R-изомер (III а-г) S-изомер
где а: R=Н, R`=NН2;
б:R=Ac, R`=NH2;
в:R=H, R`=SCH3;
г:R=Tr, R`=SCH3.
Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера[27].
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ
Перемешивание аденозина сацетоном, концентрированной серной кислотой и безводным сульфатом медипроводили на магнитной мешалке.
Упаривание всех растворовповодили на роторном испарителе «Rotodest»под вакуумом 15-20 мм. рт. ст.
Инфракрасный спектрсинтезированного соединения регистрировали на спектрометре «ИКС-29»,в таблетках из KBr.
В качестве реагентов былииспользованы
1) высушенный аденозин;
2) абсолютированный ацетон;
3) прокаленный сульфат меди;
4) концентрированная серная кислота;
5) триэтилфосфат;
6) треххлористая окись фосфора;
7) сухой гидроксид кальция;
8) водный раствор гидроксида аммония;
9) вода;
10) бензол;
11) эфир;
12) абсолютированный хлороформ;
13) сухой гидроксид натрия;
14) гидрохлорид аминоадамантана.
3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА
0,4 г (1,5∙103моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в течение 10-12 ч при 100 0С(в парах толуола над пятиокисью фосфора) и готовили суспензию с 40 мл ацетона,добавляли 2 г (1,25∙10-2 моль) безводного сульфата меди и 0,01мл концентрированной серной кислоты. Суспензию перемешивали 48 ч при 38 0С.Осадок отделяли, промывали 2-3 раза небольшим количеством ацетона иобъединенный фильтрат встряхивали в течение 1 ч с 0,4 г сухого гидроксидакальция. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном 2 раза по 10 мл. Фильтратупаривали досуха. Выход продукта составил 0,21 г (52% от теоретического),белые кристаллы, t.пл. 218-220 0С (лит220-222 0С) [26].
3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНОФОСФАТА
Охлаждали до 0 0Сраствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в триэтилфосфате (8 мл)добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина (0,75∙10-3 моль). Смесьвыдерживали 24 ч при 4 0С и затем нейтрализовали 25% водным растворомгидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4 0С. Затем добавляли воду(20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а затем эфиром (2 х 10 мл). Водныйслой отделяли, упаривали досуха и растворяли в воде (80 мл). Нуклеотид выделяемионнообменной хроматографией на колонке (2,5 х 10 см), неподвижная фаза –Дауэкс-50 (Н+), роль подвижной фазы выполняет вода. Собираличастицы, поглощающие в УФ-области. Объединяли, упариваем досуха, соупаривали с10% водным раствором гидроксида аммония (6 мл) растворяли в воде (10 мл) иподвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126 г (60% от теоретического)[29].
3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА
К водному раствору 1,87 г(1 моль) гидрохлорида аминоадамантана добавляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл). Органическийслой отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана 1,83 г (98%), t.пл.=210 0С.
3.5. СИНТЕЗ5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНО-ФОСФАТА
К полученному5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату добавили 0,585 г раствора аминоадамантана в 2мл абсолютного хлороформа. Осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали. Выходпродукта составил 0,065 г (52% от теоретического).
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Синтез2`,3`-о-изопропилиденаденозина осуществлялся взаимодействием аденозина сацетоном в среде абсолютного ацетона при постоянном перемешивании. Схема этойреакции такова:
/>
Предполагаемый механизмэтой реакции следующий [29]:
/>
/>
Синтез5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата осуществлялсявзаимодействием 2`,3`-о-изопропилиденаденозина с треххлорокисью фосфора в присутствииводного раствора гидроксида аммония по следующей схеме:
/>
Предполагаемый механизмэтой реакции следующий:
/>
Синтез аминоадамантанаосуществлен реакцией нейтрализации гидрохлорида аминоадамантана гидроксидомнатрия по следующей схеме:
/>
Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-фосфата осуществлялся взаимодействиемаминоадамантана с 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфатом.Схема этой реакции такова:
/>
Предполагаемый механизмэтой реакции следующий [30]:
/>
/>
Чистота5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата была доказанаметодом ТСХ в системе бутанол: вода: уксусная кислота – 5:3:2 Rf=0,78 при УФ проявлении.
Наличие адамантильногоостатка подтверждено ИК-спектроскопией. В ИК-спектре прослеживаются полосы,характерные для С-С (800 см-1, 970 см-1), Н-С-С (1155 см-1,1350 см-1), Н-С-Н (1453 см-1, 2853 см-1),С-С-С (2907 см-1, 2933 см-1) адамантильного ядра и P-N (890 см-1).
5. ВЫВОДЫ
1. Показана принципиальная схема получения5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфатавзаимодействием аминоадамантана и5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. Чистота синтезированного соединения доказана методом ТСХ. Структурадоказана методами ИК-спектроскопии.
6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Касьян Л.И., КасьянА.О., Голодаева Е.А. // журн. органич. химии. 2000. т.36. №12. с. 1776-1779.
2. Багрин Е.И. Адамантаны:получение, свойства, применение. М.: Наука, 1989. 264 с.
3. Литвинов В.П. //Химиягетероциклических соединений. 2002. №1. с. 12-39
4. Морозов И.С., ПетровВ.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская мед.академия, 2001. 320 с.
5. РЖ Химия. 2000. 10.19029.
6. Андронова В.Л. //Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с. 26-30.
7. Механизмы антивирусногодействия производных адамантана / Под ред. М.К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981.
8. РЖ Химия 2001. 10.19067К.
9. РЖ Химия 2002. 15.19061.
10. Патент 6255348 США //РЖ Химия 2002. 15. 19042П.
11. Ковалев И.Е., ЩипулинаН.В. // Доклады Российской академии наук. 2001. т. 378. №6. с. 819-822.
12. Заявка 99102174/14Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.
14. Севастьянова В.В.,Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии. 1970. т. 39. вып. 10. с.1721-1753.
15. IXМеждународная научная конференция по химии и технологии каркасных соединений// Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.
16. РЖ Химия 1998. 22. Ж195.
17. РЖ Химия 2000. 06.190359.
18. Заявка 98122430/ Россия// РЖ Химия 2001. 11. 19047П.
19. Заявка 1201234 ЕАВ //РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.
20. Заявка 4229805 ФРГ //РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.
21. Заявка 19528388Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.
22. РЖ Химия. 2002. 17.19Ж95.
23. Патент 2064930 Россия// РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П
24. Преображенская М.Н.,Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С., Турчин К.Ф., Санин П.И. //Биоорганическая химия. 1975. т.1. №2. с. 277-278.
25. Преображенская М.Н.,Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С., Турчин К.Ф., Санин П.И. //Биоорганическая химия. 1975. т.2. №5. с. 627-631.
26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik,D.M. Oleinik,E.S. Shepelev,P.I. Sanin// Carb. Nucleosides, Nucleotides.1975. т.2. №2. с. 413.
27. Недоаезова Т.П.,Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н. // Биоорганическая химия. 1978.т.4. №8. с. 1058-1064.
28. Овчинников Ю.А. //Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.
29. A.V. Azhayer, A.M. Ozols, A.S. Bushnev, N.B. Dyatkina, S.V. Kochetkova, L.S. Victorova, M.K. Kunhanova, A.A. Krayevsky and B.P. Ejottikh // Nucleic Acids Research. 1979. т.6. №2. с. 625-643.