Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться. При этом мы может отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция, усиливаются гликолитические процессы то есть повышается сахар, расширяются зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции направленные на преодоление опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5% выделяется адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет до 90% адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин называют катехоламинами. Принципиальной важно в практическом отношении, как синтезируются катехоламины. Исходным продуктом для биосинтеза катехоламинов является фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется, превращаясь в тирозин. Следующий продукт диоксифенилаланин ( ДОФА) декарбоксилируется образуя дофамин. Следующие продукт – норадреналин и адреналин, и наконец изопропилнорадреналин. Биосинтез катехоламинов до дофамина происходит преимущественно в центральной нервной системе, в частности в substantia nigra. При недостатке дофамина ( может наблюдаться у лиц старческого возраста) развивается болезнь Паркинсона, бывает также лекарственный паркинсонизм ( при длительном применении аминазина). Норадреналин синтезируется в окончаниях симпатических нервных волокон, он является регулятором тонуса сосудов, а значит он регулирует кровяное давление. При избытке норадреналина наблюдается повышение давления. Адреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, а он не является медиатором, так как для каждого медиатора существует специфический рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно в кровь, поэтому и является гормонов. Адреналин обеспечивает трофические процессы, влияет на углеводный обмен, на работу сердца и т.п. это зависит от того какую структур он возбуждает альфа1, альфа2 или бета1 и бета2 рецепторы. Изопропилнорадреналин расширяет бронхи поэтому на базе этого медиатора были синтезированы вещества расширяющие бронхи ( изадрин, солутан, сальбутамол). Норадреналин находится в нервных окончаниях в виде 3-х фракций:
* Стабильная фракция (депонированная) – прочно связанная с АТФ.
* Лабильная фракция, связанная с белком непрочно.
* Свободная фракция.
Между фракциями существуют динамическое равновесие: при использовании одной из них пополнение идет за счет двух других. Импульс идущий по симпатическим нервных волокнам возбуждает затравочную порцию ацетилхолина, которая приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны, благодаря чему в клетку устремляется ионы кальция. Ионы кальция являются модуляторами адренергической передачи, а с другой стороны увеличение проницаемости способствует выделению медиаторы в симпатическую щель, выделяется свободная фракция, пополнение в нее идет за счет лабильной, а в нее из стабильной, а в стабильную за счет синтеза норадреналина. Синтез продолжается 12 дней. Часть выделенного медиатора вступает в связь с биохимическими структурами, с тем чтобы импульс перешел на исполнительный орган, вторая часть возвращается на пресинаптическую мембрану и депонируется там, третья взаимодействует с ферментами – моноаминооксидазой и катехолметилтрансферазой – это ферменты, ингибирующие медиатор, разрушающие его. Часть медиатором через кровеносное русло попадает в печень где происходит и разрушение с образованием сложных эфиров серной и глюкуроновой кислот. И наконец еще одна часть медиатора разрушается с образованием адренохрома и адренолитина.
Адренорецепторы. Различают 2 типа адренорецепторов: альфа ( делятся на 1 и 2), и бета, которые также делятся на 1 и 2. Альфа1адренергические системы воспринимают возбуждающие импульсы по отношению к сосуду наблюдается вазоконстрикция, бета2 адренергические рецепторы – тормозные ( при этом наблюдается расширение сосудов).
Локализация альфа1адренреактивных систем: периферические сосуды кожи, слизистых, почек, скелетных мышц, органов брюшной полости, трабекулах селезенки.
Альфа2тормозные рецепторы находятся на пресинаптических мембранах, бета1адренорецепторы находятся в миокарде, при их возбуждении отмечается усиление и учащение сердечной деятельности, повышается сердечный выброс, возбудимости миокарда, но при этом увеличивается потребность миокарда в кислороде. Бета-рецепторы локализованы в: сосудах жизненноважных органов: мозга, сердца, скелетных мышц, в бронхах. Бета2адренорецепторы выполняют тормозную функцию: бронхи расширяются, происходит угнетение сократительной способности матки, ( поэтому бета-адреномиметики применяются в акушерской практике как токолитики), при возбуждение бета-адренорецепторов наблюдается усиление гликогенолиза и гликолиза.
ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ НА АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ. Вещества действующие на адренореактивные системы делятся на вещества возбуждающие адренореактивные системы – адреномиметики и вещества антиадренергической группы. Адреномиметики могут возбуждать 1,2 и 1,2 рецепторы. Различают адреномиметики прямого и непрямого типа действия.
* К 1-адреномиметикам прямого типа действия относятся – норадреналина гидратартрат, мезатон, нафтизин, галазолин.
* Препараты, стимулирующие 2-адренорецепторы : клофелин.
* препараты стимулирующие 1адренорецепторы : нонахлазин.
* 2 адренорецепторы стимулируют сальбутамол, тербутамин.
Препараты стимулирующие бета1 адренорецепторы стимулируют и бета2адренорецепторы поэтому при их применении может быть учащение ритма сердца и др. эффекты со стороны миокарда в качестве побочного действия.
к препаратам непрямого действия относятся: эфедрин гидрохлорид, фенамин, сиднофен.
Антиадренергические средства делятся на 3 группы: средства, блокирующие альфа-адренорецепторы, бета-адренорецепторы и вместе альфа и бетаадренорецепторы.
АЛЬФА1АДРЕНОМИМЕТИКИ. Типичным представителем этого ряд является норадреналина гидротартрат. Подобно медиатору он оказывает прямое возбуждающее действие на альфа1 адренорецепторы, что приводит к вазоконстрикции и повышению давления. Однако при подкожной или внутримышечной инъекции он вызывает сильнейшую вазоконстрикцию в мест инъекции что приводит к некрозу, поэтому норадреналина гидротартрат вливают в литре изотонического раствора ( в глюкозе) – допускается 0.1% или 0.2% растворы. Таким образом норадреналин применяют для немедленного повышения кровяного давления при значительном его снижении ( травматический шок, отравления ганглиоблокаторами, сосудистой коллапсе и т.п.). К препаратам этого ряда принадлежат мезатон, фетанол, они значительно хуже подвергаются инактивации в организме, поэтому их можно применять и подкожно и внутримышечно и внутривенно и даже в таблетках. Для местного применения используются санорин, нафтизин которые сужая сосуды уменьшают отек слизистой носа при ринитах.
АЛЬФА2АДРЕНОМИМЕТИКИ. Сюда относится клофелин. У этого препарата 2 мишени:
* альфа2рецепторы сосудодвигательного центра,
* окончания симпатических нервов.
Возбуждая альфа2адренорецепторы гипоталамуса уменьшается поток сосудосуживающих импульсов, усиливается депрессорное влияние. Возбуждая альфа2адренорецепторы на пресинаптических мембранах в нервных окончаниях препарат тормозит выделение медиаторов, использование обоих этих эффектов позволяет применять препарат не только для лечения гипертонической болезни, но и для купирования кризов. Если препарат используется для купирования криза, необходимо разбавить ампулу в 20 мл изотонического раствора так как при передозировке ( если забыли разбавить) клофелин проявляет миметическое действие. Препарат потенциирует действие снотворных, наркотиков, алкоголя.
БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ. Наибольшую ценность среди бета-адреномиметиков представляют вещества, которые действуют на уровне сосудов жизненноважных органов, на уровне бронхов и на уровне матки. Типичным бронхолитиком является изадрин, сюда же относятся сальбутамол, солутан, и др. Эти препараты возбуждая бета2-адренорецепторы бронхов расширяют бронхи. Изадрин применяют в виде таблеток для рассасывания и 0.5% раствор для ингаляций.
Препараты возбуждающие и бета – и альфа-адренорецепторы. К альфа и бета адренорецепторами относится адреналина гидрохлорид. Это неустойчивое соединение, поэтому его действие выраженное, но кратковременное. При внутривенной инъекции наблюдается повышение уровня кровяного давления ( в физиологической концентрации адреналин возбуждает только бета1 и бета2 адренорецепторы). Наблюдается учащение работы сердца, расширение сосудов мозга, сердца, почек, мышц, расширение бронхов, токолитическое действие на матку и усиление гликолитических процессов. При увеличении концентрации адреналин начинает действовать и на альфа-2 адренорецепторы, оказывая вазоконстрикторное действие. При применении адреналина усиливается распад гликогена, в крови повышается содержание сахара и молочной кислоты. Адреналин снимает утомление скелетных мышц. Сосудосуживающий эффект адреналина проявляется особенно при его местном действии на ткани. Адреналин угнетает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, но этот эффект значительно слабее эффекта м-холинолитиков. Адреналин применяют при бронхиальной астме – подкожная инъекция до 0.5 мл 0.1% растворе широко применяет с этой целью, при гипогликемических состояниях ( передозировка инсулином). При различных аллергических состояниях ( чтобы не было отека, анафилактической шоке – адреналин является антагонистом гистамина), применяется адреналин для остановки сердца 0.5-0.7 мл вливают в левый желудочек), для остановки поверхностного кровотечения, для уменьшения токсичности и удлинения действия местных анестетиков ( в раствор новокаина добавляют несколько капель адреналина, происходит спазм сосудов в месте введения анестезии и новокаин дольше действует).
Непрямые адреномиметики. Механизм действия – под влиянием непрямых адреномиметиков облегчается выброс медиатора связанного с белком, непрямые адреномиметики тормозят возврат медиатора и пресинаптической мембране, повышают чувствительность рецепторов к медиатору, ингибируют моноаминооксидазу (МАО), разрушающую медиатор, оказывают прежде возбуждающее действие на рецепторы. При использовании адреномиметиков непрямого типа действия в синаптической мембране накапливается медиатор – норадреналин, который проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает выраженное возбуждающее действие на сосудодвигательный центр. Однако при частом применении препаратов этого ряда наблюдается снижение и даже полное отсутствие эффекта в связи с опустошением пресинаптической мембраны ( нет медиатора, нужно ждать 12 дней, пока не синтезируется еще медиатор). Показания – гипотония, бронхиальная астма, коллапс, аллергические риниты, отравления, сопровождающиеся понижением уровня АД. Эфедрин вводят всеми путями. Сиднокарб, сиднофен обладают более выраженным действие по сравнению с эфедрином на ЦНС. При этом наблюдается уменьшение чувства утомления, улучшается и повышается настроение, работоспособность то есть это стимулятор, допинг для ЦНС. Однако у 15% испытуемых наблюдается обратный эффект. При длительном применении препаратов они вызывают тахифилаксию (истощение резервов).