–PAGE_BREAK–Turkington
(1972):в норме эпителиальные клетки молочной железы под влиянием инсулина, гидрокортизона и пролактина дифференцируются в секреторные альвеолярные клетки. При мышином раке молочной железы злокачественные клетки не реагируют на эти гормоны клеточной дифференцировки.
9. Райхлин Н.Т. (1975): единым источником возникновения злокачественных клеток являются камбиальные клетки (стволовые клетки или клетки-предшественники) сохранившие в процессе малигнизации в определенной степени способность к дифференцировке. Однако ни одним свойством, которым обладают злокачественные клетки, не обладают эпителиальные клетки и ни одна функция эпителия (покровная, защитная, экзокринная), не передалась злокачественным клеткам.
10. При малигнизации нормальных тканей взрослого организма не удается проследить постепенного перехода от нормальных тканей к малигнизированным и не удается гистологическими и цитологическими методами исследования найти переходных клеток между нормальными клетками микроокружения и злокачественными клетками.
11. Рак желудка: до настоящего времени не установлено, что следует считать началом малигнизированного роста в слизистой оболочке, какое строение при этом имеет эпителий. Основные признаки дифференцировки эпителия – секреторная деятельность и гетерополярность при злокачественном процессе нарушены. Злокачественные клетки рака желудка с высокой частотой экспрессируют фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, что не характерно для нормальных эпителиальных клеток слизистой желудка. Первичные злокачественные клетки расположены в пределах слизистой, вторичные злокачественные клетки врастают в слизистую оболочку из подслизистой.
12 Рак легкого: в эксперименте признаются два источника происхождения злокачественных клеток первичного рака легкого – эпителий бронхов и выстилка альвеол, хотя дифференцировать злокачественные клетки того и другого новообразования не представляется возможным.
13. В «предраковой» печени возникают фокальные очаги регенерации, состоящиеиз морфологически и гистохимически однородных гепатоцитов. Узелки очень напоминают образование клональных кроветворных колоний в селезенке облученных животных. Нет доказательств, что они возникают из овальных клеток или юных гепатоцитов. При прекращении канцерогенного воздействия гиперпластические узелки утрачивают свою обособленность и входят в структуру нормальной печени. Какие клетки-предшественники являются основой для образования клональных кроветворных колоний в предраковой печени – не известно.
14. Первичный рак печени: считается, что злокачественные клетки могут исходить из эпителиальных клеток паренхимы – гепатома (гепатоцеллюлярный рак) или из эпителия желчных путей – холангиома (холангиоцеллюлярный рак), хотя дифференцировать злокачественные клетки того и другого новообразования не представляется возможным.
15. Образование злокачественных клеток в коже, пищеводе и прямой кишке идет весьма сходно и малигнизированное состояние этих клеток не имеет большого разнообразия.
16. В метастазах меланомы клеточные элементы демонстрируют крайнюю степень нарушения дифференцировки, решающим признаком остается пигментное включение – меланин.
17. Темпы роста злокачественного очага отличаются чрезвычайно большим диапазоном и не зависят от органной принадлежности, его морфологического строения и количества митозов в злокачественной ткани.
18. «Зарождению» злокачественных клеток способствуют среды, резко отличные от нынешней среды обитания нормальных клеток. Несомненно, первые злокачественные клетки не обладают той степенью совершенства, что свойственна окружающим их нормальным клеткам. Однако, по-своему злокачественные клетки совершенны, а в дальнейшем в результате злокачественной прогрессии степень их совершенства повышается, что является результатом эволюции.
19. Считается, что злокачественные клетки различных органов и тканей солидных опухолей происходят из разных зародышевых листков, однако принципы возникновения, роста и развития злокачественного процесса совершенно идентичны.
20. На основании морфологических данных обычно указывают, что злокачественное новообразование, особенно отличающееся от тканей микроокружения, одновременно является и наиболее злокачественным.
21. Злокачественный процесс развивается по определенной программе и общим правилом является известное постоянство его индивидуальной структуры в течение всех периодов возникновения, роста и развития.
22. Характерные морфологические особенности данной формы злокачественного новообразования большей частью уже определены в злокачественном «зародыше». Существуют многочисленные отклонения от этого правила с эволюцией структуры злокачественного новообразования, то в сторону более дифференцированного, то (чаще) в сторону менее дифференцированного строения.
23. Имеются фенотипические и генотипические различия между злокачественными клетками лейкозов, лимфом и солидных опухолей, между злокачественными клетками одной группы и даже между злокачественными клетками в одном злокачественном новообразовании, но по основным характеристикам злокачественные клетки одинаковы.
24. Важные и никем неоспоримые утверждения:
– злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;
– злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;
– нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;
– основные принципы «зарождения» злокачественной клетки, роста первичного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.
25. И многое другое.
Таким образом, на основании вышеизложенного можно высказать определенное сомнение о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия.
Вопрос 2.Какая клетка может претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей?
Ответ:
Истоки «зарождения» первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей необходимо искать не среди местных клеток непосредственного окружения первичного злокачественного очага, как это безуспешно пытаются делать на протяжении многих десятилетий, а в долгой эволюционной предыстории и эмбриональном периоде развития организма-носителя, рассматривая среды, резко отличные от прежней среды обитания клеток-предшественников.
При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:
1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).
2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.
3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др. Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки системы крови. Из всех клеток системы крови на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей могут претендовать только Мононуклеары (от лат. monos– один и nucleus– ядро).
Для этого утверждения есть все основания:
– только Мононуклеары (Промоноциты и Моноциты) являются соматическими пролиферирующими клетками;
– только Мононуклеары имеют продолжительный жизненный цикл (месяцы и годы), все остальные клетки крови короткоживущие – быстро заканчивают свой жизненный цикл;
– только Мононуклеары обладают достаточной автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю током крови, проникать и мигрировать в различных органах и тканях;
– только Мононуклеары (Промоноциты, Моноциты) в красном костном мозге и кровеносном русле являются промежуточным вариантом развития, а в тканях трансформируются в Макрофаги, все остальные клетки крови являются тупиковым вариантом, без какой-либо возможности на дальнейшее развитие;
– только Мононуклеары имеют большие полномочия и возможности влиять на различные жизненно важные процессы, протекающие в макроорганизме: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.;
– только Мононуклеары могут принимать фенотип клеток микроокружения – мезенхимально-эпителиальный переход.
Таким образом, Мононуклеар – клетка, которая может претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.
4. Формирование «предопухолевого» ложа
Возникновению злокачественного процесса предшествуют предопухолевые заболевания организма в целом и патологические изменения местных тканей в частности. Процесс сопровождается структурной перестройкой органа и / или ткани, формированием оптимальных условий для возникновения, роста и развития злокачественного процесса и неблагоприятных условий для нормальных клеток и тканей микроокружения.
1. ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНИЗМА
Предопухолевые заболевания – это общее название врожденных и / или приобретённых изменений тканей, способствующих возникновению, росту и развитию злокачественного процесса.
Различают
С клинической точки зрения различают облигатные и факультативныепредопухолевые заболевания:
1. Облигатные (обязательные) – патологические изменения ткани, обусловленные генетическими или врождёнными факторами, которые обязательно перерождается в злокачественное заболевание: семейный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, дерматоз Боуэна, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии,некоторые доброкачественные опухоли. Время возникновения злокачественного новообразования зависит от наследственных факторов и влияния внешних факторов.
2. Факультативные (необязательные) – патологические изменения ткани, не связанные с наследственными или врождёнными дефектами, на фоне которых может развиться злокачественное заболевание: хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, вызванные гормональной перестройкой, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы. При этом,чем дольше существуют факультативные предопухолевые заболевания, тем выше вероятность развития злокачественного новообразования.
Влияют
Состояние ферментных, гормональной и иммунной систем организма влияют на возникновение и развитие злокачественного заболевания:
1. Аллергия – аллергизация организма отрицательно влияет на его устойчивость к возникновению злокачественного процесса. Однако при возникновении злокачественного новообразования состояние организма и прогноз лучше в тех случаях, когда организм способен к осуществлению аллергических реакций, чем тогда, когда он к этому не способен. Это несоответствие объясняется сохранением хотя бы в какой-то мере способности к иммунной реакции организма, обеспечивающей противоопухолевую защиту.
2. Иммунитет – снижение устойчивости макроорганизма к возникновению злокачественного заболевания при иммунной перестройке, сочетается со снижением клеточного и гуморального аутоиммунитета, взаимосвязанных иммунных механизмов противоопухолевой защиты. В онтогенезе иммунный ответ развивается неполноценно в старости, именно в этот период наиболее часто возникают злокачественные заболевания.
3. Воспаление – явления раздражения, повреждения и функциональной дезорганизации, имеющие место при воспалении и возникающие при этом аутоиммунные процессы, действующие в совокупности с другими факторами, благоприятствуют возникновению и развитию злокачественного процесса.
4. Метаболический синдром – комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. В основепатогенеза метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Метаболический синдром – совокупность трех и более хронических болезней: ожирение, артериальная гипертония, диабет, дислипидемия, повышенный уровень холестерина и др. Метаболический синдром способствует развитию воспалительных процессов в организме и повышает риск возникновения злокачественного новообразования.
5. Реактивность и соединительная ткань: соединительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная система, система макрофагов) участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, обеспечивают интенсивность заживления ран, обладают барьерной и антитоксической функцией. Угнетение высшей нервной деятельности сопровождается угнетением поглотительной функции элементов соединительной ткани, угнетением процессов заживления ран, воспаления и пр. Возбуждение высшей нервной деятельности стимулирует указанные функции соединительнотканных клеток.
Факторы риска
Анализ семи наиболее распространенных злокачественных заболеваний: легкого, молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки и тела матки, предстательной железы показал, что в основе предопухолевых заболеваний лежат следующие факторы риска:
– генетический или наследственный – возможен от 1 до 15% случаев, когда происходит передача «кровным» родственникам предрасположенности к возникновению и развитию злокачественного заболевания;
– экзогенный – особенности питания, инфекция, канцерогенные воздействия (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) приводят к грубым морфологическим изменениям тканей с последующим развитием хронического воспаления, возможным возникновением и развитием злокачественного заболевания;
– эндогенный – увеличение возраста, наличие или развитие хронических эндокринных, гиперпластических и других заболеваний, которые могут самостоятельно спровоцировать хроническое воспаление тканей или способствовать переходу острого в хроническое воспаление с последующим возникновением и развитием злокачественного заболевания.
Таким образом, к предопухолевым относят очень широкий круг заболеваний: неспецифические изменения тканей воспалительного, дистрофического и дисгормонального характера; доброкачественные опухоли; пороки развития; возрастные изменения и др.
2. ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МЕСТНЫХ ТКАНЕЙ
Предопухолевые изменения местных тканей – это неспецифические патологические изменения, возникающие в результате приспособительных процессов. Однако это не стадия последовательной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную, а только необходимая подготовка тканей для создания условий при которых генотипически измененная клетка может приобрести эпигенетические изменения и трансформироваться в злокачественную клетку.
ХАРАКТЕРИСТИКА ТКАНЕЙ
Ткань – система клеток и их неклеточных производных, специализированная на выполнении определенных частных функций. Ткани имеют специализированные и малодифференцированные (камбиальные) клетки, а также неклеточные структуры: симпласты, межклеточные вещества, кутикулярные образования и т.д.
Эпителиальные ткани– это совокупность дифферонов полярно дифференцированных клеток, тесно расположенных в виде пласта на базальной мембране, на границе с внешней или внутренней средой, а также образующих большинство желёз организма (Рис. 1).
Различают две группы эпителиальных тканей:
1. Поверхностные эпителии– пограничные ткани, располагающиеся на поверхности тела, слизистых оболочках внутренних органов и вторичных полостей тела: отделяют организм и его органы от окружающей их среды, участвуют в обмене веществ, предохраняют подлежащие ткани организма от различных внешних воздействий.
2. Железистый эпителий –осуществляет секреторную функцию: синтезирует и выделяет специфические продукты (секреты), которые используются в процессах, протекающих в организме.
Рис. 1. Трехмерная система различных типов эпителия (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 9): А – однослойный плоский, Б – однослойный кубический, В-однослойный цилиндрический, Г – многорядный цилиндрический, Д – переходный, Е – многослойный плоский неороговевающий.
Базальная мембрана –образуется в результате деятельности, как клеток эпителия, так и клеток подлежащей соединительной ткани (Рис. 2). Толщина ее может быть различной, очень тонка и плохо различима у кишечного эпителия. Функции базальной мембраны:
1. Механическая – закрепление эпителиоцитов.
2. Трофическая и барьерная – избирательный транспорт веществ.
3. Морфогенетическая – обеспечение процессов регенерации и ограничение возможности инвазивного роста эпителия.
Рис. 2. Компоненты базальной мембраны (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 54): 1 – ретикулиновые волокна, 2 – базальная пластина, 3 – гликокаликс, 4 – плазматическая мембрана базальной клетки, 5 – цитоплазма, 6 – боковые мембраны смежных клеток.
Рис. 3. Схематическое изображение рыхлой соединительной ткани (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 57): 1 – макрофаг, 2 – аморфное межклеточное вещество, 3 – плазматическая клетка, 4 – жировая клетка, 5 – кровеносный сосуд, 6 – гладкомышечная клетка, 7 – перицит и 8 – эндотелиальная клетка капилляра, 9 – фибробласт, 10 – эластическое волокно, 11 – тучная клетка, 12 – коллагеновое волокно.
Соединительная ткань– является основным компонентом стромы любого органа или ткани (Рис. 3). Функционирует в норме и патологии на основе взаимовыгодного сотрудничества клеточных элементов между собой и с межклеточным матриксом и обратной связи с паренхимой и клетками крови, поэтому ее можно рассматривать, как саморегулирующуюся систему.
Соединительные ткани– это полужидкая мукополисахаридно-белковая среда, в которой находятся:
1. Разнообразные клеточные элементы: лейкоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты, тучные клетки, лимфоциты, плазматические клетки и др.
2. Волокнистые образования: коллагеновые, эластические и ретикулиновые волокна
3. Аморфное вещество – гелеобразная субстанция, в которую погружены волокна и клетки соединительной ткани, представляет собой метаболическую, интегративно-буферную многокомпонентную среду. В ее составвходят: вода, белки плазмы крови, неорганические ионы, продукты метаболизма паренхиматозных клеток, растворимые предшественники коллагена и эластина, протеогликаны, гликопротеины и комплексы, образованные ими.
Соединительные ткани участвуют в поддержании гомеостаза внутренней среды и отличаются от других тканей меньшей потребностью в аэробных окислительных процессах. Функции соединительной ткани: трофическая, защитная, опорная (или биомеханическую), пластическая, морфогенетическая.
ВОСПАЛЕНИЕ
Kousmine
C
.(1956):
раковый процесс – это своеобразная форма воспаления.
Воспаление – это возникшая в ходе эволюции защитно-приспособительная реакция живых систем, проявляющаяся комплексом местных патологических процессов морфологического, функционального и физико-химического характера в ответ на воздействие разнообразных раздражителей.
Известно, что злокачественный процесс никогда не возникает в здоровых тканях, этому предшествуют те или иные хронические патологические изменения местных тканей, которые называют «предопухолевыми». На одном из первых мест, среди хронических патологических изменений местных тканей, имеющих принципиальное научно-практическое значение, находится воспаление.
Острое воспаление
Острое воспаление – непосредственный и ранний ответ на повреждающий агент, складывается из трех основных компонентов: альтерации, расстройства микроциркуляции и пролиферации.
1. Альтерация – повреждение тканей: дегенеративные, деструктивные и некробиотические явления. Разрушение ткани вызывают ферменты лизосом клеток поврежденных в ходе воспалительного процесса: лейкоцитов, моноцитов, макрофагов, паренхиматозных клеток местных тканей.
Следствием активации процессов протеолиза, гликолиза и липолиза является образование и освобождение большого количества органических кислот цикла Кребса, жирных кислот, молочной кислоты, полипептидов и аминокислот. Следствием этих процессов является увеличение осмотического давления – гиперосмия. Увеличение концентрации водородных ионов (Н+) приводит к гипероксии и ацидозу. Разрушение клеток сопровождается накоплением в воспаленной ткани ионов калия, натрия, хлора, анионов фосфорной кислоты и др.
2. Расстройства микроциркуляции: в ранние сроки начала воспаления возникают кратковременный спазм артериол, с последующим расширением капилляров, артериол и венул. Затем по мере нарастания воспалительного процесса – застой и стаз крово- и лимфообращения. При этом в воспаленную ткань из сосудистого русла выходят жидкая часть крови (экссудация) и форменные элементы: лейкоциты (нейтрофилы), моноциты и лимфоциты. Нейтрофилы в очаге воспаления помогают организму очистить зону поврежденияот инфекции и продуктов распада аутологичных клеток, а Мононуклеары (моноциты, макрофаги и лимфоциты) контролируют программу репаративной регенерации.
3. Пролиферация –реакция размножения элементов соединительной ткани. Фибробласты митотически делятся, создавая колонии, и вместе с лейкоцитами образуют воспалительный инфильтрат. Кроме того, в периферической крови человека имеются полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки, способные мигрировать в участки повреждения тканей и участвовать в процессе формирования как нормальных, так и патологических рубцов.
Хроническое воспаление
Под хроническим воспалением понимают продолжительный процесс (месяцы и годы), при котором повреждение тканей, реактивные изменения и рубцевание развиваются одновременно.
Хроническое воспаление может следовать вслед за острым воспалительным ответом, который не приводит к уничтожению повреждающего агента или протекает без клинически видимой острой стадии.
Причины хронического воспалениямногообразны:
– различные формы фагоцитарной недостаточности;
– длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов;
– повторное повреждение ткани или органа;
– персистирующая инфекция и / или интоксикация;
– патогенное действие факторов иммунной аутоагрессии.
Патогенез хронического воспаления отличается от острого воспаления тем, что длится достаточно долго для того, чтобы возникли иммунный ответ и регенерация. Большинство агентов, приводящих к развитию хронического воспаления, вызывают прогрессивный и часто обширный некроз ткани, который сопровождается замещением фиброзной тканью. Выраженность фиброза в тканях зависит от продолжительности хронического воспаления.
Хроническое воспалениеможет быть первичным и вторичным:
– если воспаление изначально имеет вялое и длительное течение, его называют «первично-хроническим»;
– если течение воспаления после острого периода приобретает затяжной характер, то оно обозначается как «вторично-хроническое».
Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулёмы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата. Учитывая наличие большого количества мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление обозначают как мононуклеарно-инфильтративное, отражающее: персистирующую реакцию на повреждение, разрушение тканей, попытку восстановления разрушенных тканей путем их замещения соединительной тканью или фиброзом, новообразование мелких кровеносных сосудов (ангиогенез).
Хроническое воспаление диагностируется благодаря его морфологическим особенностям. Оно отличается от острого воспаления отсутствием основных признаков: покраснения, припухлости, боли, повышения температуры. Активная гиперемия, экссудация жидкости и эмиграция нейтрофилов при хроническом воспалении не выражены.
Исход воспаления
Имеются несколько возможных исходов воспаления:
– при не осложненном остром воспалении ткань возвращается к нормальной жизнедеятельности путем разжижения и удаления экссудата и клеточного детрита макрофагами и лимфатической системой;
– если при остром воспалении резко выражен некроз ткани, то восстановление ее происходит путем регенерации или замещения соединительной тканью с формированием рубца;
– если повреждающий агент не нейтрализуется при остром воспалительном ответе, развивается иммунный ответ, который приводит к развитию хронического воспаления;
– если в результате хронического воспаления достигается удаление или нейтрализация повреждающего агента, ткань также регенерирует, обычно путем фиброза.
В процессе пролиферации происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей (ферментативное расщепление, фагоцитоз). Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри местных тканей (стромы) сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. Впоследствии сформированные микрополости становятся «кладбищем»для погибших клеток, т. к. активный процесс альтерации и пролиферации не успевают быстро уничтожить и лиминировать слабые и поврежденные клетки местных тканей и клетки крови.
Изменения межклеточного вещества
Физико-химические изменения межклеточного вещества и ткани при воспалении значительны и выражаются в следующих нарушениях:
– нарастает ацидоз – Н – гипериония;
– увеличивается количество К и Na– ионов;
– нарастает осмотическое давление;
– нарастают ферментативно-аутокаталитические процессы;
– увеличивается СО2 в тканях;
– понижается поверхностное натяжение коллоидов протоплазмы (эритроцитов, лейкоцитов, гистиоцитов), что делает клетки более липкими, способствует феномену «краевого стояния» и влечет за собой изменения клеточной конфигурации.
Воспалительный отек образуется вследствие повышения адсорбционных процессов, т.е. связывания воды, белков и солей тканями в результате нарастания в них осмотической концентрации, изменению вязкости вышедших белков и явлению свертывания их при соприкосновении с денатурированными тканевыми поверхностями. В основе связывания воды лежит эндосмотическая и молекулярная имбибиция структурных элементов с их разбуханием и гомогенизацией (аморфизацией), а также прекращением циркуляции в тканевых щелях.
В то же время воспалительная реакция имеет и защитно-приспособительное значение для организма: белки отечной жидкости способны связывать и фиксировать бактериальные токсины, а также нейтрализовать токсические продукты распада тканей. Это задерживает поступление указанных выше веществ из очага воспаления в общую циркуляцию и предупреждает распространение их по организму.
Таким образом, патологические изменения местных тканей при воспалении, могут быть представлены, как предопухолевые изменения тканей.
3. ФОРМИРОВАНИЕ ИЗОЛИРОВАННОЙ МИКРОПОЛОСТИ
Зюсс Р. И др. (1977):процесс «зарождения»злокачественной клетки и развития злокачественного процесса, каким-то образом ускользают из-под контроля регуляции роста в организме-носителе. Это возможно лишь в том случае, если вышеуказанные процессы будут происходить в достаточно изолированном от самого организма-носителя пространстве, находящемся в его же тканях.
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки, последующего роста и развития злокачественного процесса, необходимы условия создающие изолированное состояние клетки-предшественницы от влияния организма. Эти условия можно назвать, как «предопухолевое» ложе в патологически измененных местных тканях на фоне предопухолевых заболеваний макроорганизма.
«Предопухолевым» ложем может быть изолированная микрополость, формирование которой при хроническом воспалении – естественный процесс. Однако совершенно не обязательно, что сформировавшаяся изолированная микрополость станет местом, где произойдет «зарождение» стволовой злокачественной клетки.
В эпителиальной ткани возникновение изолированной микрополости невозможно, по причине отсутствия необходимых для этого соединительнотканных структур, краткосрочности жизни эпителиальных клеток, а также тесного соединения их между собой и базальной мембраной.
Базальная мембрана играет очень важную роль в образовании изолированной микрополости, т. к. является надежным барьером охраняющим «предопухолевое» ложе от внешних воздействий.
Соединительная ткань является идеальным местом для формирования «предопухолевого» ложа, т. к. основные ее составляющие: клеточные диффероны, волокнистые структуры и аморфное вещество, при определенной организации могут участвовать в формировании изолированной микрополости.
ПРОТОТИП
Прототипом формирования изолированной микрополости, как «предопухолевого» ложа, может быть структурная организация желточного мешка зародыша человека (Рис. 4).
Желточный мешок или пузырь (Vesicula umbilicalis) зародыша человека – это мешкообразный придаток на брюшной стороне зародыша, не имеющий в себе запаса питательного желтка. Стенка желточного мешка состоит из одного зародышевого листка, полость его наполнена жидкостью, содержащей белок, и соединена с полостью кишечника желточным протоком.
Желточный мешок является вспомогательной структурой, обеспечивающей в первом триместре беременности питание и кроветворение эмбриона. На протяжении своего существования желточный мешок может расти до 2 – 6 мм в диаметре. После 8 – 9 недель беременности его значение в развитии эмбриона начинает уменьшаться и к концу первого триместра он полностью редуцируется.
А Б
Рис. 4. Развитие кровяных островков в желточном мешке у зародыша человека (CarnegieCont. ToEmb., 1929, vol.20):
А – начало дифференцировки эндотелия и первичных клеток крови у 4-недельного зародыша (длина зародыша 4,5 мм): 1 – первичные кровяные клетки, 2 – клетки крови, 3 – эндодерма.
Б – зародыш на стадии 10 сомитов по Корнеру: 4 – примордиальный кровяной островок в желточном мешке, 5 – сердечный выступ, 6 – срезанный край амниона, 7 – пупочные сосуды.
Принцип построения и функционирования желточного мешка, как нельзя лучше является прототипом построения и функционирования изолированной микрополости, как будущего «предопухолевого» ложа, при этом:
1. Внутри микрополости возникают условия, близкие к эмбриональным.
2. «Зарождение» и размножение стволовой злокачественной клетки изначально происходит в замкнутой изолированной от микроокружения системе.
3. Стволовая злокачественная клетка условно повторяет начало эмбрионального кроветворения.
4. Имеется некоторое количество питательных веществ.
5. Создается агрессивная бескислородная среда.
УСЛОВИЯ
1. Врожденное и / или приобретенное формирование патологических полостей и фиброзных перегородок, рубцов, капсул вокруг инородного тела, приводит к нарушению микроциркуляции внеклеточной жидкости и способствует возникновению и развитию вялотекущих хронических воспалительных явлений с возможным формированием изолированной микрополости.
2. Разрушение тканей (альтерация) способствует возникновению просветов в межклеточном пространстве, способных превратиться в микрополость.
3. Наличие отека местных тканей при воспалении сопровождается скоплением жидкости (экссудата) в отдельных местах – в просветах, некоторые из них при накоплении экссудата могут превратиться в микрополость.
4. В процессе воспаления возникают значительные химические изменения межклеточной жидкости, которая может скапливаться в естественно формирующейся микрополости, превращая ее в объемное образование, содержащее агрессивную специфическую жидкость.
5. Регенеративный процесс (пролиферация), создает возможности для образования грануляционной и / или рубцовой ткани, которые могут развиваться вокруг образовавшейся микрополости, превращая ее в изолированное состояние с низким содержанием кислорода или его отсутствием.
6. Наличие в организме человека полипотентных малодифференцированных клеток соединительнотканного ряда периферической крови, именуемых, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки, способных мигрировать в участки повреждения тканей и участвовать в процессе формирования как нормальных, так и патологических рубцов, а также изолированной микрополости.
МЕХАНИЗМ
Вирхов Р. (1863–1867):хроническое раздражение тканей вызывает с их стороны защитную реакцию – идет регенерация и скорость деления клеток увеличивается, но если будет утерян контроль за регенерацией и скоростью деления, то могут возникать злокачественные клетки.
Хроническое воспаление возникает на фоне продолжающегося острого воспаления, причем регенеративные и воспалительные процессы могут долго существовать параллельно, ослабевая и усиливаясь один за счет другого. При этом в соединительной ткани из-за локальных неоднородностей распределения веществ и нарушения передвижения жидкости происходит его накопление в ограниченных зонах межклеточного пространства.
Известно, что первоначально в зону воспаления приходят нейтрофилы, которые в очаге воспаления помогают организму очистить зону поврежденияот инфекции и продуктов распада аутологичных клеток, подготавливая тем самым «фронт работы» для Моноцитов-Макрофагов. В решении этой задачи нейтрофилы порой «усердствуют» вызывая «взрыв» разрушений местных тканей. Именно нейтрофилы обеспечивают образование микрополости, т. к. они вызывают деструкцию соединительнотканного матрикса, образуют экссудат и привлекают клетки, обеспечивающие репарацию.
В процессе воспаления происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей. Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри стромы, сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости.
В ответ на повреждение тканей и под действием патогенетических факторов воспаления, из кровеносного русла мигрируют полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки. Их иммунофенотипические признаки в сочетании со способностью давать начало представителям фибропластического клеточного дифферона, позволяют утверждать, что они представляют собой мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), постоянно циркулирующие в крови в небольших количествах. Именно эти фибробластоподобные клетки и участвуют в формировании изолирующей оболочки микрополости
Завершающим этапом является возникновение инфильтрата, состоящего из мелких лимфоидных клеток являющихся, главным образом, продуктом размножения местных соединительнотканных элементов. Цементирующим веществом, покрывающим денатурированные поверхности импровизированной оболочки организовавшейся микрополости, является фибрин – полимеризованный продукт белка крови фибриногена.
Необходимо отметить, что процесс хронического воспаления – длительный и затяжной, может протекать месяцы и годы, значит и длительность формирования изолированной микрополости, также может составлять месяцы и годы.
СТРОЕНИЕ
Микрополость окружена несколькими слоями, образующими оболочку. Каждый из слоев может быть различно выраженным и каждый из них выполняет свою роль:
1. Внутренний– малые пролиферирующие фибробласты, не образующие сплошного монослоя, лежащие на среднем слое. Синтезируют компоненты межклеточного вещества белков (коллаген, эластин), протеогликанов, гликопротеинов, тем самым способствуют формированиюсоединительнотканной оболочки, также выступают в качестве подложки-фидера (от англ. feed – кормление, питание).
Laki
(1974):пролиферация фибробластов идет на фибринных сгустках, как при заживлении ран, где фибрин играет роль матрицы, необходимой для регенерации тканевой структуры.
Герасимов И.Г.,
Попандопуло А.Г. (2007):
ф
ибробласты, распластанные в монослое, в результате лишения их CO2 в концентрации, необходимой для нормального функционирования, утрачивают контакт друг с другом, округляются и погибают путем некроза или апоптоза.
2. Средний слой– в основном это коллагеновые волокна, которые окружают микрополость достаточно плотным кольцом и, тем самым, изолируют микрополость от влияния микроокружения.
3. Наружный слой– не постоянный, различный по объему инфильтрат, состоящий по преимуществу из мелких лимфоидных клеток являющихся, главным образом, продуктом размножения местных соединительнотканных элементов.
4.
O
,
Meara
(1958):обнаружил фибриновые волокна в гистологических препаратах опухолей.
Фибрин возникает в результате повышения проницаемости сосудистой стенки, выхода белков плазмы крови в межклеточное пространство и явлению свертывания фибриногена. Свойства фибрина:
– является цементирующим материалом при соприкосновении с денатурированными тканевыми поверхностями окружающими сформированную микрополость;
– влияет на рост опухоли, т. к. может служить источником питания злокачественных клеток;
– защищает злокачественные клетки от разрушающего действия со стороны организма-носителя и тем самым содействует злокачественному росту;
– препятствует отрыву злокачественных клеток от основной массы опухоли;
– стимулирует активность процессов приживления разрозненных злокачественных клеток, дающих начало новым злокачественным очагам.
ФОРМА И ЛОКАЛИЗАЦИЯ
Изолированная микрополость равномерно заполнена жидкостью и имеет различную форму: щелевидную, овальную, округлую, звездчатую и др. (Рис. 5).
Рис. 5. Изолированная микрополость
Размеры микрополости зависят:
– от длительности и характера течения хронического воспаления;
– количества находящейся в ней жидкости;
– морфологического строения органа или ткани, в котором расположена микрополость;
– способности организма-носителя отграничить микрополость.
Первично сформированная изолированная микрополость имеет размеры до 1 мм, в дальнейшем ее размеры могут увеличиваться по мере увеличения массы злокачественных клеток за счет экспансивного роста.
Локализация и глубина залегания изолированной микрополости зависит от многих причин, одна из них – это рельеф слизистой оболочки:
– если рельеф слизистой оболочки «плоский» (протоки молочной железы, протоки предстательной железы, шейка матки и др.), то микрополость может формироваться под базальной мембраной, возможно участие базальной мембраны в формировании ее оболочки;
– если рельеф слизистой оболочки «сложный» (желудок, толстая кишка, легкие и др.), то микрополость формируется в глубине соединительной ткани, на уровне экзокринных желез.
ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ЖИДКОСТИ
Физико-химические изменения межклеточного вещества в зоне хронического воспаления значительны и выражаются в нарушении нормальной установки коллоидных систем:
– увеличивается осмотическое давление(гиперосмия) – аналогично и в изолированной микрополости;
– увеличивается концентрация водородных ионов (гипероксия и ацидоз) – аналогично и в изолированной микрополости;
– ионы калия, натрия, хлора, анионы фосфорной кислоты и др. накапливаются вследствие разрушения клеток – все они или каждый в отдельности могут находиться в изолированной микрополости;
– белки отечной жидкости, а также белки связанные с бактериальными токсинами и токсическими продуктами распада тканей – могут находиться в изолированной микрополости;
– ферменты лизосом (протеазы, катепсин, химотрипсин, щелочная фосфатаза и др.) клеток поврежденных в ходе воспалительного процесса скапливаются в большом количестве в межклеточной жидкости – могут находиться в изолированной микрополости;
– белки–медиаторы воспаления с ферментативными свойствами (например, некрозин) – могут находиться в изолированной микрополости;
– органические кислоты цикла Кребса, жирные кислоты, молочная кислота, полипептиды и аминокислоты, возникшие в большом количестве вследствие активации процессов протеолиза, гликолиза и липолиза – все они вместе или каждая в отдельности могут находиться в изолированной микрополости;
– кислород количественно уменьшается, а увеличивается содержание углекислого газа в тканях, в изолированной микрополости создается бескислородная среда.
Таким образом, в зоне хронического воспаления формируется «предопухолевое» ложе в виде изолированной микрополости, внутри которой возникает среда характеризующаяся, как «суперусловия».
5. Инициация костномозгового мононуклеара
Костный мозг является одновременно органом кроветворения и центральным органом иммунной системы. Общая масса костного мозга у взрослого человека примерно 2,5–3,0 кг (4,5–4,7% от массы тела). Около половины составляет красный костный мозг, располагающийся в ячейках губчатого вещества плоских и коротких костей, эпифизов длинных (трубчатых) костей. Остальное – желтый костный мозг, выполняющий костномозговые полости диафизов длинных (трубчатых) костей.
В состав костного мозга входят стволовые клетки, из которых формируются основные клеточные элементы крови, клеточные элементы скелетных тканей, клеточные элементы сосудов. Чем моложе человек, тем активнее стволовые клетки костного мозга.
1. ГЕМОПОЭЗ
Гемопоэз (от греч. hбima – кровь и póiēsis – сотворение) или кроветворение – процесс образования, развития и созревания клеток крови у животных и человека. Все клетки крови происходят из единой родоначальной клетки – полипотентной стволовой кроветворной клетки в эмбриогенезе и после рождения, они обладают способностью к дифференцировке во все без исключения клетки крови и возможностью участия в образовании других тканей организма. Различают эмбриональный и постэмбриональный гемопоэз.
ЭМБРИОНАЛЬНЫЙ
Эмбриональный гемопоэз представляет собой процесс развития крови, как ткани в эмбриональном периоде развития человека в результате последовательно сменяющихся трех основных этапов:
1.
Первый этап– мезобластический: учеловека начинается в конце 2-й – в начале 3-й недели, протекает по 9-ю неделю развития зародыша и характеризуется появлением первой генерации стволовых клеток крови. При этом клетки крови появляются во внезародышевых органах:мезенхиме стенки желточного мешка, мезенхиме хориона и стебля.
Кроветворение в стенке желточного мешка: в мезенхиме обособляются зачатки сосудистой крови или кровяные островки. В них клетки округляются, теряют отростки и преобразуются в стволовые клетки крови. Клетки, ограничивающие кровяные островки, уплощаются, соединяются между собой и образуют эндотелиальную выстилку будущего сосуда. Часть стволовых клеток дифференцируется в первичные клетки крови (бласты).
В поддержании плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток млекопитающих, большое значение играют фибробласты в качестве подложки-фидера (от англ. feed – кормление, питание).
2. Второй этап– гепатолиенальный: начинается с 5–6-й недели развития плода, когда печень становится основным органом гемопоэза, в ней образуется вторая генерация стволовых клеток крови. Кроветворение в печени достигает максимума через 5 месяцев и завершается перед рождением. Стволовые клетки крови печени заселяют тимус, селезенку и лимфатические узлы.
3. Третий этап– медуллярный (костномозговой): начинается с 10-й недели и постепенно нарастает к рождению, характеризуется появлением третьей генерации стволовых клеток крови в красном костном мозге. После рождения красный костный мозг становится центральным органом гемопоэза.
Необходимо отметить, что все органы, в которых осуществляется кроветворение: лимфатические узлы, печень, селезенка, вилочковая железа и костный мозг, обладают определенными анатомо-физиологическими особенностями и имеют общие черты строения:
– строму составляет ретикулярная ткань, паренхиму – кроветворные клетки;
– богаты элементами, относящимися к системе Мононуклеарных фагоцитов;
– имеют капилляры синусоидного типа.
ПОСТЭМБРИОНАЛЬНЫЙ
Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови, компенсирующий физиологическое разрушение дифференцированных клеток. Нормальное кроветворение осуществляется одновременно многими клонами – поликлонально и все клетки крови имеют костномозговое происхождение.
Структура костного мозга
Костный мозг обладает определенными анатомо-физиологическими особенностями. Его строму составляет ретикулярная ткань, паренхиму – кроветворные клетки. У человека красный костный мозг является высоко васкуляризированным органом, сообщается с кровотоком посредством капиллярной сети. Различают два типа капилляров: питающие (обычные) и функциональные (синусоиды), которые впадают в общий ствол – центральную вену.
Синусоиды располагаются радиарно, между ними находится гемопоэтическая ткань. В синусах между эндотелиальными клетками имеются поры, связывающие ткань кроветворных органов с кровеносным руслом. Такое строение обеспечивает транспорт клеток в кровь, а также поступление из крови в кроветворные органы гуморальных факторов (гемопоэтинов), которые наряду с нервной системой оказывают влияние на кроветворение. Будучи гистогенетически единой, кроветворная система в своем функционировании характеризуется определенной независимостью поведения отдельных ростков кроветворения.
Интенсивность гемопоэза
Владимирская Е.Б. (2001): у мужчин массой тела 70 кг, в сутки образуется 1 х 10 в 11 степени лейкоцитов и 2 х 10 в 11 степени эритроцитов, что составляет клеточную массу в 300 грамм (100 + 200 грамм соответственно) в сутки, в месяц образуется 9 кг клеток, в год – около 100 кг. За 70 лет жизни клеточная продукция нормального кроветворения очень велика и составляет порядка 7 тонн клеток крови.
Кроветворение в красном костном мозге
Кроветворение в красном костном мозге происходит островками, в которых группируются клетки по росткам гемопоэза. Предшественники и развивающиеся кроветворные клетки расположены следующим образом: в центре – делящиеся и незрелые клетки, на периферии (около стенок синусоидов) – более зрелые клетки.
Из полипотентной стволовой кроветворной клетки в красном костном мозге формируются все форменные элементы крови, развитие которых происходит экстраваскулярно. Часть их сохраняется в костном мозге в недифференцированном состоянии. Они могут расселяться по другим органам и тканям и являться источником развития клеток крови и соединительной ткани. Полипотентные стволовые кроветворные клетки относятся к самоподдерживающейся популяции клеток, и они редко делятся.
Рис. 6. Обобщенная схема первых трех классов кроветворения:
1 класс – полипотентная стволовая кроветворная клетка.
П класс – полипотентные клетки-предшественницы лимфоцито- и миелопоэза.
Ш класс – унипотентные клетки-предшественницы Т и В-лимфоцитов; би- и унипотентные клетки-предшественницы гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мегакариоцитарного гемопоэза.
Все стадии костномозгового кроветворения составляют шесть основных классов:
I класс– полипотентная стволовая кроветворная клетка – общая родоначальная клетка. Каждая полипотентная стволовая кроветворная клетка образует одну колонию и называется колониеобразующей единицей (КОЕ). Исследование клеточного состава колоний позволило выявить две линии их дифференцировки.
II класс– одна линия дает начало полипотентной клетке-предшественнице – родоначальнице гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мегакариоцитарного ростка гемопоэза– родоначальнице миелопоэза (КОЕ-ГЭММег). Вторая линия дает начало полипотентной клетке-предшественнице – родоначальнице лимфоцитопоэза (КОЕ-Л).
III класс– из полипотентных клеток дифференцируются би- и унипотентныеродоначальные клетки. Методом колониеобразования определены би- и унипотентные клетки-предшественницы родоначальницы моноцитов (КОЕ-М), гранулоцитов и моноцитов (КОЕ-ГМ), нейтрофильных гранулоцитов (КОЕ-Гн), эозинофилов (КОЕ-Эо), базофилов (КОЕ-Базо), эритроцитов (БОЕ-Э и КОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ-Мег), мегакариоцитов и эритроцитов (КОЕ-МегЭ). И унипотентные родоначальные клетки-предшественницы для Т- и В-лимфоцитов.
IV класс– из би- и унипотентных родоначальных клеток-предшественниц образуютсябластные клетки различных линий гемопоэза, идентифицируемые при анализе миелограммы (эритробласт, мегакариобласт и т.д.);
V класс– созревающие
клетки различных линий гемопоэза.
VI класс –
зрелые клеткиразличных линий гемопоэза.
Все клеточные элементы, входящие в первые 3 класса и онтогенетически связанные, морфологически – не дифференцируемы (Рис. 6). Если даже обращается внимание на особенности в структуре ядра и цитоплазмы, то при изучении гематологических препаратов, их относят к лимфоидным элементам и бластным клеткам. Морфологически распознаваемые – это клетки 1У, У и У1 классов.
В процессе дифференцировки морфологически распознаваемые клетки эритроцитарного ряда претерпевают 5–6 митозов, гранулоцитарные клетки – 4 митоза, при моноцитопоэзе от монобласта до макрофага происходит 7–8 митозов.
Образующиеся в красном костном мозге клетки по мере созревания равномерно поступают в кровеносное русло, при этом время циркуляции их постоянно: эритроциты 100–120 суток и погибают, тромбоциты около 7–10 суток и погибают, нейтрофилы менее 6–8 часов и погибают, моноциты 1,5–4,5 суток и выходят в ткани.
МИКРООКРУЖЕНИЕ
Миелоидная и лимфоидная ткани относятся к тканям внутренней среды и являются разновидностями соединительной ткани. В них представлены две основные клеточные линии – клетки ретикулярной ткани и гемопоэтические клетки, т.е. для них характерно наличие стромальных и гемопоэтических элементов, образующих единое функциональное целое.
Ретикулярные, а также жировые, тучные и остеогенные клетки вместе с межклеточным веществом формируют микроокружение для гемопоэтических элементов. Структуры микроокружения и гемопоэтические клетки функционируют в неразрывной связи друг с другом. Микроокружение оказывает воздействие на дифференцировку клеток крови при контакте с их рецепторами или путем выделения специфических факторов.
РЕГУЛЯЦИЯ
Стволовые кроветворные клетки в стадии созревания находятся под строгим регулирующим контролем, механизм которого достаточно не изучен. В регуляции процессов пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток большую роль играют:
1. Стромальное микроокружение:
– клеточный компонент: фибробласты, жировые клетки, макрофаги, остеобласты, эндотелиальные клетки;
– внеклеточный (экстрацеллюлярный) матрикс, который составляют продукты секреции стромальные клеток: коллаген, фибронектин, ламинин, гликозаминогликаны и другие белковые компоненты.
2. Факторы роста– обеспечивают пролиферацию и дифференцировку стволовых кроветворных клеток, и последующие стадии их развития. Факторы роста включают:
– колониестимулирующие факторы (КСФ) – стимулируют гемопоэз. Среди них наиболее изучены факторы, стимулирующие развитие гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ);
– ингибирующие факторы – тормозят гемопоэз. Выделен ингибирующий лейкемию фактор (ЛИФ), который тормозит пролиферацию и дифференцировку моноцитов-макрофагов;
– интерлейкины.
3. Факторы транскрипции– влияют на экспрессию генов, определяют направление дифференцировки гемопоэтических клеток (поэтины).
4. Витамин В12– необходим для стимуляции пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.
Таким образом, кроветворение в красном костном мозге – это единственная локализация ткани в организме человека, где в эмбриональном и постэмбриональном периодах жизни сконцентрировано большое количество клеток различной потентности и происходит интенсивная пролиферация.
2. МОНОНУКЛЕАРНАЯ ФРАКЦИЯ В СИСТЕМЕ КРОВИ
Мононуклеарная фракция в системе крови – это клетки, выделенные из костного мозга или периферической крови посредством отделения от эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов на градиенте плотности.
МОНОЦИТОПОЭЗ
Моноцитопоэз берет свое начала от полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэзе с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс), продолжается в унипотентную клетку-предшественницу родоначальницу Моноцитов (Ш класс). Однако клеточные элементы, входящие во П и Ш классыморфологически не дифференцируемы. Морфологическое распознавание начинается сбластной клетки Моноцитарного ростка (1У класс) – монобласт, который через стадию Промоноцит, превращается в Моноцит.
В отличие от клеток других линий, цикл созревания которых заканчивается в красном костном мозге, клетки Моноцитарного ростка окончательно созревают только в тканях, где Промоноцит и Моноциттрансформируются в Макрофаг.
продолжение
–PAGE_BREAK–