–PAGE_BREAK–
Важный этап обследования — тщательное обследование яичек. В норме размеры яичек в среднем составляют 4,5 см в длину и 2,5 см в ширину со средним объемом около 20 куб. см. Для определения размеров яичек можно воспользоваться орхидометром или линейкой. При повреждении семявыносящих протоков до периода половой зрелости яички имеют небольшие размеры и уплотнены; в то время, как при повреждении во взрослом возрасте размеры яичек уменьшены, но консистеция остается мягкой.
Характерный признак феминизации — гинекомастия. У мужчин с врожденным гипогонадизмом часто встречаются такие дефекты, как аносмия, нарушение цветовосприятия, мозжечковая атаксия, заячья губа, незаращение твердого неба. Гепатомегалия может сопровождаться нарушением метаболизма гормонов. Осмотр шеи помогает исключить увеличение щитовидной железы, сосудистые шумы или бугристость, связанные с заболеванием щитовидной железы. Неврологическое обследование обязательно включает определение полей зрения и рефлексов.
Отклонения от нормы придатков яичек могут быть следствием перенесенной инфекции и возможного нарушения проходимости придатков. При обследовании можно выявить уменьшение размеров простаты у мужчин с недостатком андрогенов или болезненность простаты при инфекционном процессе. Обязательно должны быть выявлены любые нарушения в строении полового члена: гипоспадия, искривление, фимоз. Содержимое мошонки необходимо тщательно пропальпировать у пациентов как в вертикальном, так и в горизонтальном положениях. Во многих случаях при простом осмотре варикоцеле не удается увидеть, но при обследовании в положении стоя, лмбо при проведении пробы Вальсальвы варикоцеле становится заметным. Варикоцеле часто становится причиной уменьшения размеров левого яичка, поэтому обнаружение разницы в размерах правого и левого яичка должно стать поводом к более внимательному поиску. Необходимо пропальпировать оба семявыносящих протока, так как примерно у 2% мужчин, обратившихся с проблемой бесплодия обнаруживается врожденное отсутствие протоков или семенных пузырьков
Претестикулярные причины бесплодия
Патология области гипоталамуса
Изолированный дефицит гонадотропинов (синдром Кальмана)
Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона («фертильный евнух»)
Изолированный дефицит ФСГ
Врожденный гипогонадотропный синдром
Патология гипофиза
Гипофизарная недостаточность (опухоли, инфильтративные процессы, операции, облучение)
Гиперпролактинемия
Гемохроматоз
Влияние экзогенных гормонов (избыток эстрогенов и андрогенов, избыток глюкокортикоидов, гипер- и гипотиреоз)
Патология гипоталамической области
Синдром Кальмана, проявляющийся изолированным дефицитом гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), встречается как в виде спорадических мутаций, так и в семейной форме. И, хотя, встречаемость заболевания невелика (1 случай на 10000 мужчин), это вторая после синдрома Кляйнфельтера причина гипогонадизма. При синдроме Кальмана часто наблюдается аносмия, врожденная глухота, заячья губа, расщелина твердого неба, черепно-лицевая асимметрия, нарушение функции почек, цветовая слепота. Гипоталамический ГнРГ отсутствует. При стимуляции гипофиза экзогенным ГнРГ происходит выброс ЛГ и ФСГ. Помимо дефицита гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) функция передней доли гипофиза не нарушена. Наследование аутосомно-рецессивное, либо аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Дифференциальный диагноз проводится с задержкой полового развития. Отличительная особенность синдрома Кальмана — размеры яичек менее 2 см в диаметре и характерный семейный анамнез в плане наличия аносмии.
Фертильный евнух “Fertileeunuch” патология, связанная с изолированной недостаточностью ЛГ гипофиза. Для пациентов характерно евнухоидное телосложение с различной степенью выраженности вирилизации и гинекомастии; крупные размеры яичек и снижение количества сперматозоидов в сперме. Содержание ФСГ в плазме крови в норме, в то время, как уровень и ЛГ, и тестостерона снижен. Причина заболевания в частичном дефиците гонадотропинов, при котором сохраняется адекватная стимуляция ЛГ синтеза тестостерона и происходит запуск сперматогенеза, но уровень тестостерона недостаточен для формирования вторичных мужских половых признаков.
Изолированная недостаточность ФСГ встречается редко. Типично нормальное развитие вторичных половых признаков по мужскому типу, нормальные размеры яичек и базальные уровни ЛГ и тестостерона. Сперма содержит от 0 до нескольких сперматозоидов. Уровень ФСГ в плазме крови низкий и не отвечает на стимуляцию ГнРГ.
Врожденный гипогонадотропный синдром характеризуется вторичным гипогонадизмом и множественными соматическими нарушениями. Синдром Прадера-Вилли проявляется гипогонадизмом, мышечной гипотонией у новорожденных, ожирением. Синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется олигофренией, пигментным ретинитом, полидактилией и гипогонадизмом. Оба синдрома связаны с нарушением выработки гипоталамусом ГнРГ.
Патология гипофиза
Гипофизарная недостаточность может быть следствием опухолей, кровоизлияний, носить ятрогенный характер вследствие оперативных вмешательств или облучения при инфильтративных процессах. Если нарушения функции гипофиза возникают до периода полового созревания, то основные клинические проявления — замедление роста, связанное с недостаточностью функции надпочечников и щитовидной железы. Гипогонадизм, встречающийся у взрослых мужчин, как правило, развивается вследствие опухоли гипофиза. Жалобы на импотенцию, снижение либидо, бесплодие могут возникать за несколько лет до появления симптомов роста опухоли (головные боли, нарушения зрения, снижение функции щитовидной железы, либо надпочечников). Если мужчина уже достиг нормальной половой зрелости, то, если заболевание не связано с недостаточностью надпочечников, требуется длительный промежуток времени для того, чтобы исчезли вторичные половые признаки. В конечном итоге яички станут мягкими и уменьшенными в размерах. Диагноз устанавливается на основании низкого уровня тестостерона в крови в сочетании со сниженными или находящимися на нижней границе нормы концентрациями гонадотропинов. В зависимости от выраженности снижения функции гипофиза в плазме крови будут снижены уровни кортикостероидов, тироксинсвязывающего глобулина и гормона роста.
Гиперпролактинемия может быть причиной как репродуктивных, так и сексуальных нарушений. Пролактин-секретирующие опухоли гипофиза, от микроаденомы (менее 10мм) до макроаденомы, могут приводить к уменьшению либидо, импотенции, галакторее, гинекомастии и прекращению сперматогенеза. Пациенты с макроаденомами обычно в первую очередь предъявялют жалобы на нарушение полей зрения и головные боли. В этой ситуации необходимо обследование, включающее компьютерную томографию или МР-сканирование области гипофиза, лабораторное определение гормонов передней доли гипофиза, щитовидной железы, надпочечников. У этих пациентов отмечается сниженный уровень тестостерона крови при снижении или тенденции к нижней границе нормы ЛГ и ФСГ, что отражает неадекватный ответ гипофиза на снижение продукции тестостерона.
Около 80% мужчин, больных гемохроматозом, имеют нарушение функции яичек. У этих пациентов гипогонадизм может развиваться вторично на фоне отложения железа в печени или может быть первичным, в результате отложения железа в ткани яичек. Отложения железа при гемохроматозе также обнаружены в гипофизе, делая гипофиз главным источником нарушений.
Что касается роли экзогенных гормонов, то опухоли надпочечников, клеток Сертоли, интерстициальных клеток яичек могут образовывать эстрогены. Цирроз печени сопровождается увеличением эндогенных эстрогенов. Прежде всего, эстрогены приводят к подавлению секреции гонадотропинов гипофизом и в результате развитию вторичной недостаточности яичка. Андрогены также могут подавлять секрецию гипофизом гонадотропинов и способствовать развитию вторичной недостаточности яичек. Использование некоторыми атлетами анаболических стероидов может приводить к временному бесплодию. Увеличение образования эндогенных андрогенов может возникать вследствие андроген-продуцирующей опухоли надпочечников, опухоли яичек, но наиболее частая причина — врожденная гиперплазия коры надпочечников. При ВГКН увеличено образование андрогенов корой надпочечников, что приводит к преждевременному половому созреванию и ненормально большим размерам полового члена. Так как секреция гонадотропинов подавлена, яички не созревают и имеют маленькие размеры. При отсутствии преждевременного полового созревания диагностика чрезвычайно трудна, так как избыточную вирилизацию сложно отличить от нормального сексуально зрелого мужчины. Необходимо проведение тщательного лабораторного обследования. В диагностически установленных случаях ВГКН лечение бесплодия проводится с использованием кортикостероидов. Зачастую врачи используют кортикостероиды в случаях идиопатического бесплодия. Однако, если в процессе обследования причина нарушений не установлена подобная терапия применяться не должна.
Иногда чрезмерное использование глюкокортикоидов при лечении неспецифического язвенного колита, бронхиальной астмы, ревматоидного артрита приводит к снижению сперматогенеза. Возможная причина вторичной дисфункции яичек — подавление секреции ЛГ повышенным уровнем кортизола плазмы. Коррекция избытка глюкокортикоидов сопровождается улучшением сперматогенеза.
Нарушение сперматогенеза возможно вследствие нарушения функции щитовидной железы. Гипер- и гипотиреоз могут влиять на сперматогенез. Гипетиреоз влияет как на работу гипофиза, так и на яички, изменяя секрецию рилизинг-гормонов и активизируя конверсию андрогенов в эстрогены в периферических тканях.
Тестикулярные причины бесплодия
Хромосомные нарушения
(Синдром Кляйнфельтера, XXсиндром (синдром сексуальной реверсии), XYYсиндром)
Синдром Нунан (мужской вариант синдрома Тернера)
Миотоническая дистрофия
Билатеральная анорхия (синдром отсутствия яичек)
Синдром наличия только клеток Сертоли (аплазия герминогенного эпителия)
Влияние гонадотоксинов (лекарства, радиация)
Орхит
Травма
Системные заболевания
(почечная недостаточность, заболевания печени, серповидно-клеточная анемия)
Нарушения синтеза или эффекта андрогенов
Крипторхизм
Варикоцеле
Ряд аномалий в структуре соматических хромосом связан с мужским бесплодием. При обследовании 1263 супружеских пар, обратившихся с проблемой бесплодия, в 6.2% у мужчин были найдены хромосомные нарушения. В подгруппе со сниженным количеством сперматозоидов менее 10 млн./мл процент встречаемости хромосомных нарушений у мужчин возрастал до 11%; а у мужчин с азооспермией частота хромосомных нарушений составила 21%. Однако, только в единичных случаях подтвердилась взаимосвязь бесплодия со специфическими хромосомными нарушениями, как D-Dтранслокация, кольцевые хромосомы, реципрокные транслокации и ряд других аберраций. Тем не менее, для исключения аномалий соматических и половых хромосом у мужчин с выраженной олигоспермией или азооспермией должно проводиться цитогенетическое обследование.
Синдром Кляйнфельтера — генетическое нарушение, связанное с присутствием у мужчин дополнительной Х-хромосомы. При этом преобладают две разновидности кариотипа: 47XXY(классическая форма синдрома), либо 46 XY/47XXY(мозаицизм). Распространенность заболевания среди мужчин приблизительно 1:500. Для этих пациентов характерны плотные, маленькие яички, задержка полового развития, азооспермия, гинекомастия. Вследствие того, что до периода полового созревания характерные признаки гипогонадизма не очевидны, диагноз, как правило, устанавливается поздно. Уменьшение размеров яичек обычно происходит вследствие склероза и гиалинизации семенных канальцев. Типичны размеры яичек менее 2 см в длину и объем менее 12 см3. Характерно повышение уровня ЛГ и ФСГ. Уровень тестостерона варьирует от нормального до сниженного и уменьшается с возрастом. Уровень эстрадиола в крови, как правило, повышен. Более высокие по сравнению с тестостероном уровни эстрогенов приводят к феминизации в виде гинекомастии. Приблизительно 10% таких пациентов имеет хромосомный мозаицизм. В этих случаях характерные признаки синдрома Кляйнфельтера менее выражены и мужчины могут быть фертильными в том случае, если в яичках присутствует клон клеток, содержащий нормальный набор хромосом. Умеренное слабоумие, рестриктивная патология легких встречается у этих пациентов более часто, чем в популяции. Бесплодие у этих пациентов обратимо и позднее большинству требуется проведение заместительной терапии андрогенами с целью достижения оптимальной вирилизации и нормальной сексуальной функции.
XX— нарушение или синдром половой реверсии — вариант синдрома Кляйнфельтера. Клинические симптомы похожи, кроме роста ниже среднего и гипоспадии; случаи умственной неполноценности встречаются реже. Пациенты имеют кариотип 46ХХ. Такой парадокс объясняется экспрессией на клетках Н-Yантигена и предположительно наличием в составе генома структур Y-хромосомы.
Частота синдрома XYYпримерно равна частоте синдрома Кляйнфельтера. Фенотипические проявления XYYсиндрома сходны с синдромом Кляйнфельтера, но более вариабельны. Показатели спермы у этих мужчин варьируют от нормальных до азооспермии. Для пациентов характерен чрезмерно высокий рост и угревая сыпь; в большом проценте случаев наблюдается антисоциальное поведение. Уровень ЛГ и тестостерона у большинства пациентов в норме, а уровень ФСГ зависит от степени повреждения герминогенных клеток. Метода лечения бесплодия не существует.
Синдром Нунан — мужской вариант синдрома Шерешевского-Тернера (ХО), и для пациентов характерны похожие проявления: небольшой рост, крыловидные складки на шее, низко расположенные уши, кубитус вальгус, нарушение зрения и пороки развития сердечно-сосудистой системы. У большинства мужчин с синдромом Нунан наблюдается крипторхизм, снижение сперматогенеза и бесплодие. При снижении функции яичек уровни ЛГ и ФСГ в крови повышены. Проведение цитогенетического обследования обнаруживает нарушения половых хромосом такие, как мозаицизм ХО/ХY. Методов лечения бесплодия у этих пациентов не существует.
У пациентов с миотонической дистрофией отмечается нарушение расслабления мышц после начального сокращения. Основные клинические проявления также включают помутнение хрусталика, лобное облысение и атрофию яичек. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и его проявления вариабельны. Хотя, в 80% случаев будет равиваться атрофия яичек. Период полового созревания, как правило, протекает без особенностей, а повреждение яичек развивается позже во взрослом возрасте. При этом функция клеток Лейдига остается нормальной и гинекомастия не наблюдается.
Двусторонняя анорхия или синдром отсутствия яичек всречается очень редко, приблизительно 1:20000 мужчин. У этих пациентов при рождении яички не определяются и позднее, по причине отсутствия синтеза андрогенов в яичках, развивается половая незрелость. Кариотип пациентов в норме; уровни ЛГ и ФСГ повышены, а уровень тестостерона очень низкий. Во внутриутробном периоде развития яички могут быть утрачены как функционирующий орган вследствие травмы, скручивания, повреждения сосудов или инфекции. Тем не менее, для того, чтобы произошла дифференцировка половой системы по мужскому типу, функционирующая ткань яичек должна присутствовать по крайней мере в течение первого триместра внутриутробного периода. В ответ на стимуляцию ХГЧ уровень тестостерона не увеличивается. Для пациентов харатерно евнухоидное телосложение. Гинекомастия не типична. В процессе лечения возможна только коррекция дефицита тестостерона. Методов лечения бесплодия у этих пациентов не существует.
Синдром наличия только клеток Сертоли или аплазия герминогенного эпителия, может возникать вследствие разных причин: врожденное отсутствие герминогенного эпителия, генетические дефекты, резистентность к андрогенам. При биопсии яичек обнаруживается полное отсутствие зачаткового эпителия, а при клиническом обследовании азооспермия в сочетании с нормальной вирилизацией; консистенция яичек нормальная, но их размеры несколько уменьшены; гинекомастия отсутствует. Уровень тестостерона и ЛГ в норме, а вот уровень ФСГ, как правило, повышен. Иногда у пациентов с другими заболеваниями яичек (эпидемический паротит, крипторхизм, повреждение в результате радиационного и токсического воздействия) семенные канальцы также могут содержать только клетки Сертоли, но у этих пациентов размеры яичек будут уменьшены, а при гистологическом исследовании материал будет неоднородным. В качестве характерных признаков у этих пациентов более часто наблюдается склероз и гиалиноз. Лечение бесплодия не эффективно.
Гонадотоксины такие, как лекарства и радиация могут оказывать повреждающий эффект на герминогенный эпителий, т.к. герминогенный эпителий — это быстро делящаяся ткань, а процесс деления клеток наиболее чувствителен к повреждающему воздействию. Химиотерапия рака обладает дозозависимым эффектом на герминогенный эпителий. В период предшествующий половому созреванию зачатковый эпителий яичек более устойчив к токсическому воздействию лекарств, чем во взрослом возрасте. Алкилирующие препараты, применяемые в химиотерапии, такие как хиромантин, циклофосфамид обладают токсическим повреждающим действием на яички. У ряда пациентов до начала химиотерапии возможно проведение криоконсервации спермы. Ципротерон, кетоконазол, спиронолактон, алкоголь способствуют нарушению синтеза тестостерона. Циметидин — антагонист тестостерона блокирует периферическое действие тестостерона в тканях-мишенях. Частые побочные эффекты — гинекомастия и снижение количества сперматозоидов. Наркотические препараты, такие как марихуана, героин, метадон приводят к более низкому уровню тестостерона в плазме без сопутствующего повышения уровня ЛГ. Это указывает как на нарушения центрального генеза, так и нарушения на уровне яичек. Обнаружено ослабление функции яичек под влиянием некоторых пестицидов, например, дибромохлорпропана. К радиации особенно чувствительны клетки герминогенного эпителия, в то время, как клетки Лейдига относительно устойчивы. Облучение в дозе менее 600 рад приводит к обратимому повреждению клеток яичек. При более высоких уровнях облучения более вероятно возникновение стойких нарушений. Восстановление сперматогенеза может занять 2-3 года даже у мужчин, подвергшимся низким дозам облучения. Повышенный уровень ФСГ отражает ослабление сперматогенеза. При восстановлении функции яичка уровни ФСГ возвращаются к норме.
У 15-20% взрослых мужчин заболевание эпидемическим паротитом может привести к развитию орхита, как правило, одностороннего. Двусторонний орхит встречается приблизительно в 10% случаев. В течение от 1 до 6 месяцев, либо в течение нескольких лет после заболевания, может развиться атрофия яичек. Нормальные показатели спермы восстанавливаются менее, чем у 1/3 мужчин.
Особенность анатомического расположения яичек ставит их в положение легко травмируемых органов с последующим развитием атрофии. Повреждение ятрогенного характера возможно при нарушении кровотока в яичках, либо повреждении семявыносящего протока при проведении операций на паховой области.
Такие системные заболевания, как почечная недостаточность, сопровождаются у мужчин снижением либидо, импотенцией, нарушением сперматогенеза, гинекомастией. Уровни ЛГ и ФСГ повышены, а уровень тестостерона снижен. Причина развития гипогонадизма при уремии многофакторна. У каждого четвертого пациента с уремией обнаруживается повышение уровня пролактина. Дополнительный вклад может вносить избыток эстрогенов. Прием гипотензивных лекарственных средств, уремическая нейропатия также могут играть роль в развитии импотенции и гипогонадизма. После удачной трансплантации почки течение уремического гипогонадизма улучшается.У большого процента мужчин с циррозом печени наблюдается атрофия яичек, импотенция и гинекомастия. Уровень тестостерона снижен, а уровень эстрадиола повышен вследствие одновременного уменьшения синтеза андрогенов в печени и увеличения периферической конверсии в эстрогены. При относительно низком уровне тестостерона сыворотки крови отмечается умеренное повышение ЛГ и ФСГ. Также к снижению уровня тестостерона крови приводит употребление алкоголя, вследствие подавления синтеза тестостерона в яичках. Для большинства мужчин с серповидно-клеточной анемией характерны признаки гипогонадизма. Хотя, уровни ЛГ и ФСГ могут быть различными уровень тестостерона снижен. Гипогонадизм при серповидно-клеточной анемии вероятно развивается вторично по отношению к яичковым и гипоталамо-гипофизарным нарушениям.
Редкие наследственные нарушения ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, сопровождаются неадекватной вирилизацией, обнаруживающейся при рождении в виде гермафродитизма. Отдельные формы андрогенной резистентности приводят к недостаточной маскулинизации, бесплодию и развитию у мужчин половых признаков по женскому типу. Диагноз ставится на основании обнаружения ненормальных рецепторов к андрогенам в культуре фибробластов кожи половых органов. Интересно, что уровень тестостерона и ЛГ повышен. Диагностика этих нарушений дорогостоящая, а эффективных методов лечения бесплодия не существует.
Крипторхизм встречается у 0,8% взрослых мужчин. Морфологические изменения в неопустившихся яичках начинают развиваться после 2-х летнего возраста. Несмотря на профилактическое проведение орхидопексии, пациенты, страдающие односторонним крипторхизмом имеют сниженный потенциал фертильности. Наблюдения показывают, что у пациентов с крипторхизмом встречается дисгенезия не только неопуствшегося, но и нормального яичка. Особенно сильно качество спермы нарушено у мужчин с двусторонним неопущением яичек. Хотя базальные уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона могут быть нормальными, ответ ЛГ и ФСГ на стимуляцию ГнРГ повышен, что может отражать нарушение тестикулярной функции.
Варикоцеле мошонки — одна из наиболее частых находок у мужчин, обратившихся с проблемой бесплодия. Причина возникновения варикоцеле — нарушение оттока крови вследствие неполноценности или отсутствия клапанов семенных вен. Такой дефект клапанного аппарата в сочетании с продолжительным вертикальным ходом внутренней семенной вены слева приводит к более частому формированию левостороннего варикоцеле (90%). Внутренняя семенная вена справа имеет более наклонный ход, в связи с чем варикоцеле справа обычно не определяется. Возникновение одностороннего, расположенного справа варикоцеле может быть следствием венозного тромбоза, опухоли или situs inversus. Исследования с использованием современных диагностических методов показывают встречаемость двустороннего варикоцеле более, чем в 40% случаев. Среди взрослых мужчин распространенность варикоцеле составляет около 21%, а в группе мужчин, страдающих бесплодием, эта цифра возрастает до 40%. Примерно у 50% мужчин с варикоцеле обнаруживается ухудшение качества спермы, хотя, также, у многих мужчин фертильность спермы сохранена. Предполагаются следующие механизмы нарушения сперматогенеза у мужчин с варикоцеле:
повышение температуры в яичках вследствие стаза венозной крови
ретроградное поступление токсических метаболитов из надпочечников и почек продолжение
–PAGE_BREAK–