–PAGE_BREAK–ГЛАВА 2. ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ОРГАНІЗАЦІЇ ФАРМАЦЕВТИЧНОГО ВИРОБНИЦТВА
Організація виробництва на хіміко-фармацевтичних підприємствах має свої специфічні особливості. Виробництво ліків на фармацевтичних підприємствах організовується за цеховим принципом і складається зі спеціалізованих цехів, пов’язаних між собою.
Цех — основний виробничий підрозділ, призначений для виконання однорідних процесів (екстракційний, фасувальний та інші цехи) або випуску однотипної продукції (таблетковий, аерозольний, ампульний та ін.). У свою чергу, кожний цех має декілька дільниць, де здійснюються однотипні операції, що складають технологічний процес. Наприклад, таблетковий цех може мати дільниці для змішування інґредієнтів, гранулювання, сушіння грануляту, пресування та ін.
Залежно від характеру виконуваної роботи цехи поділяються на основні, допоміжні й підсобні.
В основних цехах займаються виготовленням основної продукції заводу (таблетковий, фітохімічний, мазевий та ін.).
Допоміжні цехи беруть участь у виробничій програмі підприємства і обслуговують основні цехи (ремонтні майстерні, паросиловий цех, лабораторії та ін.).
Підсобні цехи (підприємства) не мають прямого зв’язку з виробництвом, але їх продукція цілком або частково використовується виробництвом (картонажно-друкарський цех).
Види розташування машин і апаратів у цеху:
· цехове розташування;
· розміщення за технологічним процесом;
· змішане розташування.
Машини та апарати необхідно розташовувати таким чином, щоб за мінімальних витрат випуск готових лікарських препаратів був максимальним і здійснювався в короткі терміни. Для цього необхідно дотримувати певних умов:
· сировина, допоміжні матеріали, готові вироби мають руха- тися найкоротшим шляхом і в одному напрямі (зустрічні потоки у технологічному процесі неприпустимі);
· виробничі потоки не повинні заважати один одному.
За цеховою організацією виробництва однорідне обладнання розміщується в одному цеху. Наприклад, усі дробильні машини розташовуються в дробильному цеху, фасувальні машини — у фасувальному тощо. Таке розташування апаратури дуже незручне під час перевезень продукції з одного цеху в інший, що уповільнює виробничий цикл та призводить до збільшення вартості готового продукту.
Розташування машин і апаратів за технологічним процесом є найбільш вигідним і зручним. Відстань між ними така, що робота одного апарата не заважає іншому, шлях руху продукції організований, продукція випускається стандартною, якісною та в короткі терміни.
У виробництві хіміко-фармацевтичної продукції змішаний тип розташування машин і апаратів зустрічається найчастіше.
Останнім часом широкої популярності набули потокові автоматизовані лінії. Це сполучені одна з одною групи машин і апаратів, які виконують послідовно технологічні операції. Наприклад, потокова лінія в ампульному цеху передбачає миття ампул, наповнення їх розчином, запаювання ампул, оцінку якості запаювання і чистоту розчину в ампулах тощо.
ГЛАВА 3. ТЕРМІНИ IВИЗНАЧЕННЯ
Для успішного виробництва ліків необхідно правильно вживати і розуміти терміни, які повинні точно відбивати зміст і не припускати подвійного тлумачення. У цьому розділі подано основні (базові) терміни, якими найбільш широко користуються в навчальній, довідковій та спеціальній літературі, а також у виробничій діяльності (при впорядкуванні нормативно-технічної документації та ін.).
Наведені в цьому розділі визначення можуть відрізнятися в інших документах або терміни можуть мати інше значення.
Наприклад, Настанова 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» наводить таке визначення серії:
Серія — певна кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продукції, що піддається обробці в одному або в низці послідовних технологічних процесів таким чином, що можна розраховувати на однорідність продукції.
Настанова 42-02-2002 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів» визначає серію як конкретну кількість речовини, отриманої внаслідок технологічного процесу або серії процесів таким чином, що можна розраховувати на її однорідність у встановлених межах. У разі безперервного виробництва серія може відповідати певній частині продукції. Розмір серії може визначатися або фіксованою кількістю, або кількістю, виробленою за певний проміжок часу.
Методичні рекомендації МВ 64У-1-97 «Виробництво лікарських засобів. Належні правила та контроль якості» використовують термін серія, як визначену кількість готової продукції (лікарського засобу), що одержана в одному технологічному процесі або в ряді послідовних технологічних процесів при обробці певної кількості вихідної сировини, пакувальних матеріалів або напівпродуктів, яка характеризується однаковими показниками якості (однорідністю), закладеними у відповідній нормативній документації.
Міністерство охорони здоров’я України — головний (провідний) орган у системі центральних органів виконавчої влади із забезпечення реалізації державної політики у сферах охорони здоров’я, санітарного та епідемічного благополуччя населення, створення, виробництва, контролю якості та реалізації лікарських засобів і виробів медичного призначення (Положення про Міністерство охорони здоров’я України / Указ Президента України № 918/2000 від 24 липня 2000 року).
Державна фармакопея України — правовий акт, який містить загальні вимоги до лікарських засобів, фармакопейні статті, а також методики контролю якості лікарських засобів (Закон України «Про лікарські засоби»).
Державний реєстр лікарських засобів України — нормативний документ, який містить відомості про лікарські засоби, дозволені для виробництва й застосування в медичній практиці (Закон України «Про лікарські засоби»).
Активний фармацевтичний інгредієнт (лікарська речовина, діюча речовина) — будь-яка речовина (чи суміш речовин), що призначена для використання у виробництві лікарського препарату і яка при використанні у виробництві лікарського засобу стає його активним інгредієнтом. Такі речовини виявляють фармакологічну чи іншу безпосередню дію; їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки, а також для полегшення симптомів (Настанова 42-02-2002).
Вироби медичного призначення — вироби медичної техніки, матеріали, медичні вироби, обладнання тощо, які застосовуються в медичній практиці для попередження і діагностики захворювань, моніторингу, контролю та дослідження морфофункціонального стану організму, анатомічного чи фізіологічного стану ушкодженого органу або його функцій тощо (Порядок державної реєстрації виробів медичного призначення в Україні / Наказ МОЗ України № 229 від 26 вересня 2000 року).
Вихідна сировина — будь-яка сировина, що використовується при виготовленні лікарського засобу, за винятком пакувальних матеріалів (Настанова 42-01-2001).
Готова продукція — лікарський засіб, що пройшов усі стадії виготовлення, включаючи остаточне пакування (Настанова 42-01-2001).
Готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти) — дозовані лікарські засоби в тому вигляді й стані, в якому їх застосовують (Закон України «Про лікарські засоби»).
Допоміжні речовини — додаткові речовини, необхідні для виготовлення готових лікарських засобів (Закон України «Про лікарські засоби»).
Лікарська форма — зручна для вживання хворими форма готового лікарського засобу, яка забезпечує раціональну фармакокінетику готового лікарського засобу та оптимальну його терапевтичну дію (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Лікарський препарат — лікарський засіб у вигляді певної лікарської форми. Це готовий продукт, розфасований, упакований, маркований, який має певне медичне призначення і встановлений термін придатності (Термінологічний словник, 1982 р.).
Лікарські засоби — речовини або їх суміші природного, синтетичного чи біотехнологічного походження, які застосовуються для запобігання вагітності, профілактики, діагностики та лікування захворювань людей або зміни стану і функцій організму. До лікарських засобів належать: діючі речовини (субстанції); готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти); гомеопатичні засоби; засоби, які використовуються для виявлення збудників хвороб, а також боротьби із збудниками хвороб або паразитами; лікарські косметичні засоби; лікарські домішки до харчових продуктів (Закон України «Про лікарські засоби»).
Лікарські засоби-генетики — лікарські засоби, здатні замінити новий лікарських засіб після закінчення терміну дії патенту (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Лікарська рослинна сировина — свіжі чи висушені лікарські рослини та їхні частини (Настанова 42-01-2001).
Аналітична нормативна документація (АНД) — матеріали щодо методів аналізу якості лікарського засобу, а також інша документація (фармакопейні статті), що дає змогу контролювати його якість (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 р.)-
Біодоступність — рівень та ступінь усмоктування субстанції з готової лікарської форми, що визначається графіком «концентрація — час» при його системній циркуляції чи виділенні із сечею (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Біоеквівалентність — порівняльна характеристика двох лікарських засобів за однакових умов, яка підтверджує їх фармацевтичну та біологічну еквівалентність щодо ефективності та безпечності після використання в однакових молярних дозах (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Біологічно активна добавка — речовини або їх суміші, що використовуються для надання раціону харчування спеціальних дієтичних чи лікувально-профілактичних властивостей, вміст яких не перевищує рекомендовану дозу активної речовини. Для вітамінів та мінеральних елементів допускається перевищення фізіологічної потреби не більше ніж у три рази (ГН 4.4.8.073-2001).
Блок технологічний — апарат або група (з мінімальним числом) апаратів, які в заданий час можуть бути відключені (ізольовані) від технологічної системи без небезпечних змін режиму, що призводять до розвитку аварії в суміжному апараті або системі (НАОП 1.3.00-1.01-88).
Валідація — дії, які відповідно до принципів належної виробничої практики доводять, що певна методика, процес, обладнання, сировина, діяльність або система дійсно дають очікувані результати (Настанова 42-01-2001).
Вентиляційне повітря — повітря з відповідним ступенем очищення, що надходить до приміщення через вентиляційну систему (МВ 64У-1-97).
Виробнича інструкція — нормативний документ, що має статус стандарту підприємства, який регламентує певну частину виробничого процесу (МВ 64У-1-97).
Виробнича санітарія — система організаційних і технічних заходів для запобігання або зменшення впливу на працівників небезпечних виробничих чинників (ГОСТ 12.1.005-76).
Виробнича технологічна нормативна документація — документи, що регламентують вимоги до технологічного процесу, у тому числі до допоміжних робіт і виробничого контролю. Вони включають виробничу рецептуру і технологічні інструкції (допускається їх об’єднувати в один документ — технологічний регламент або в основну виробничу інструкцію), інструкції з пакування та відповідні методики (стандартні робочі методики) (Настанова 42-01-2003).
Виробниче приміщення — замкнутий простір у спеціально призначених будинках і спорудах, в яких постійно (по змінах) або періодично (протягом робочого дня) здійснюється трудова діяльність людей (ДСТ У 2293-93).
Вихід очікуваний — кількість речовини (чи відсоток від теоретичного виходу), очікувана на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу і ґрунтується на даних, отриманих раніше в лабораторії при дослідно-промисловому або промисловому виробництві (Настанова 42-02-2002).
Вихід теоретичний — кількість, яка визначена на підставі кількості речовини, що використовується, і могла бути вироблена на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу за відсутності будь-яких втрат або відхилень в умовах реального технологічного процесу (Настанова 42-02-2002).
Відходи виробництва — залишки сировини, матеріалів, напівпродуктів та їх похідні, що утворюються в енергетиці, промисловості, сільському господарстві, на транспорті, будівництві та інших галузях в процесах виробництва продукції, переробки сировини та проведення інших робіт, які втратили повністю або частково вихідні споживчі характеристики, а також готова продукція, не використована за основним призначенням (ДСТ У 2195-93).
Відділ якості — організаційна одиниця, що є незалежною від виробництва і виконує обов’язки як із забезпечення якості, так і з контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від масштабу та структури організації (Настанова 42-02-2002).
Вторинна (зовнішня) упаковка — контейнер чи інша форма упаковки, в яку вміщують лікарський засіб у первинній упаковці (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 рання 2001 року).
Доклінічне вивчення лікарського засобу — хімічні, фізичні, біологічні, мікробіологічні, фармакологічні, токсикологічні та інші експериментальні наукові дослідження з метою вивчення специфічної дії та безпечності лікарського засобу (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Досьє виробничої дільниці — документ, що підготовлений виробником і містить спеціальну та фактичну інформацію про дотримання вимог GМР при виробництві і(або) контролі фармацевтичної продукції на даній дільниці, а також про будь-які тісно взаємопов’язані роботи в сусідніх спорудах і тих, що примикають (ГНД 09.001-98).
Еубіотики — бактеріальні препарати, що регулюють діяльність мікрофлори шлунково-кишкового тракту (ГН 4.4.8.073-2001).
Загальноприйнята назва лікарського засобу — міжнародна непатентована назва, рекомендована або запропонована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Карантин — статус вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої чи готової продукції, ізольованої фізично або іншими ефективними засобами, поки очікується рішення про видачу дозволу на їхній випуск або про відмову в ньому (Настанова 42-01-2001).
Клас чистоти повітря — ступінь чистоти повітря, який визначається кількістю частинок і життєздатних мікроорганізмів в одиниці об’єму повітря (ГНД 07.006-98).
Клінічні випробування — це встановлення або підтвердження ефективності та безпечності лікарського засобу, яке проводиться у лікувально-профілактичних закладах, уповноважених на це Міністерством охорони здоров’я України за направленням Державного фармакологічного центру (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Контамінація (забруднення) — небажане внесення домішок хімічної чи мікробіологічної природи або чужорідних речовин у(на) вихідну сировину, проміжну продукцію чи готову продукцію під час технологічного процесу, відбору проб, пакування або перепакування, зберігання або транспортування (Настанова 42-02-2002).
Ламінарний потік повітря — паралельні потоки повітря, які рухаються із однаковою заданою швидкістю всередині обмеженого простору (МВ 64У-1-97).
Листок-вкладиш в упаковці — стисла інформація, призначена для пацієнта. Розміщується на паперовому носії і вкладається в упаковку (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Маркування — інформація на первинній (внутрішній) або вторинній (зовнішній) упаковці (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Матеріали — будь-який вид продукції, яка використовується у виробництві лікарського засобу, за винятком сировини, напівпродуктів і проміжних продуктів (МВ 64У-1-97).
Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і проміжних продуктів, що використовуються у виробництві, та кількістю фактично одержаної готової продукції, відходів і втрат (МВ 64У-1-97).
Мікробне забруднення — кількість життєздатних мікроорганізмів, які містяться в одиниці об’єму повітря (ГОСТ Р 50766-95).
Назва лікарського засобу — визначається назвою, присвоєною лікарському засобу, і може бути придумана виробником, загальноприйнятою або науковою поряд з назвою торговельної марки або фірми-виробника (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Належна виробнича практика (НВП, СМР) — частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що лікарські засоби виробляються та контролюються у відповідності до обов’язкових принципів, норм і правил, а також реєстраційної та ліцензійної нормативної документації (МВ 64У-1-97).
Напівпродукт — продукція, яка одержана підприємством-виробником від постачальника і пройшла одну або декілька стадій обробки (у постачальника), необхідних для виробництва готової продукції (у споживача). Напівпродукт для постачальника є готовою продукцією (МВ 64У-1-97).
Наркотичні засоби — включені до Переліку речовини природного чи синтетичного походження, препарати, рослини, що становлять небезпеку для здоров’я населення в разі зловживання ними (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Наркотичні лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до наркотичних відповідно до законодавства (Закон України «Про лікарські засоби»).
Номер серії — характерна комбінація цифр і(або) букв, яка специфічно ідентифікує серію (Настанова 42-01-2001).
Нормативний документ — документ, який встановлює правила, загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або їх результатів (ДСТ У 1.03-93).
Нутрицевтики — біологічно активні добавки, що призначені для профілактики дефіциту есенціальних речовин (незамінних чинників харчування) в організмі і поділяються на дві групи — ті, що призначені для раціоналізації харчування та ті, що призначені для поповнення нутрієнтів, синтез яких в організмі послаблений з тих чи інших причин (ферментопатії, хронічні захворювання тощо) (ГН 4.4.8.073-2001).
Оснащена чиста кімната (приміщення) — «чиста» кімната, будівництво якої завершено, і яка має робочі комунікації, обладнання, але не має обслуговуючого персоналу (ГНД 07.006-98).
Отруйні лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до отруйних Міністерством охорони здоров’я України (Закон України «Про лікарські засоби»).
Пакувальний матеріал — всякий матеріал, що використовують при пакуванні лікарського засобу, крім будь-якої транспортної тари для транспортування або відвантаження (Настанова 42-01-2001).
Пакування — усі операції, включаючи фасування і маркування, які необхідно пройти нерозфасованій продукції, щоб стати готовою продукцією (Настанова 42-01-2001).
Парафармацевтики — біологічно активні добавки, де вміст біологічно активних речовин не перевищує їх терапевтичних доз, ефект дії яких при тривалому вживанні впливає на структуру та функції ушкоджених органів (ГН 4.4.8.073-2001).
Первинна (внутрішня) упаковка — ємкість або інша форма упаковки, що безпосередньо контактує з лікарським засобом (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Перелік наркотичний засобів, психотропних речовин і прекурсорів (Перелік) — згруповані в списки наркотичні засоби, психотропні речовини і прекурсори, включені до таблиць I—IV(Перелік наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів / Постанова Кабінету Міністрів України № 770 від 6 травня 2000 року) згідно з законодавством України та міжнародними договорами, згода на обов’язковість яких надана Верховною Радою України. Перелік затверджується Кабінетом Міністрів України за поданням спеціально уповноваженого органу виконавчої владив галузі охорони здоров’я і публікується в офіційних друкованих виданнях (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Переробка — повторна обробка всієї або частини серії продукції неприйнятної якості на певній стадії технологічного процесу для того щоб її якість могла стати прийнятною за допомогою однієї або декількох додаткових операцій (Настанова 42-01-2001).
Перехресна контамінація — забруднення речовини або продукції іншою сировиною або продукцією (Настанова 42-02-2002).
Повітряний шлюз — це обмежений простір з двома або декількома дверима між двома або декількома приміщеннями, наприклад різних класів чистоти, який призначений для контрольованого керування потоком повітря між цими приміщеннями при відкриванні дверей. Повітряні шлюзи призначені і використовуються для переміщення персоналу, обладнання і продукції між приміщеннями (МВ 64У-1-97).
Прекурсори — речовини та їх солі, що використовуються при виробництві наркотичних засобів і психотропних речовин, включених до Переліку (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Проміжна продукція — частково оброблена сировина, яка має пройти наступні виробничі етапи до того, як вона стане нерозфасованою продукцією (Настанова 42-01-2001).
Протокол серії — усі документи, які послідовно висвітлюють історію кожної серії готової продукції (виробництво, контроль і реалізацію), а також усі інші обставини, що можуть мати значення для її якості (МВ 64У-1-97).
Психотропні речовини — включені до Переліку речовини природного чи синтетичного походження, препарати, природні матеріали, здатні викликати стан залежності та справляти депресивний або стимулювальний вплив на центральну нервову систему або викликати порушення сприйняття, або емоцій, або мислення, або поведінки і становлять небезпеку для здоров’я населення в разі зловживання ними (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Радіоактивні лікарські засоби — лікарські засоби, які застосовуються в медичній практиці завдяки їх спроможності до іонізуючого випромінювання (Закон України «Про лікарські засоби»).
Реєстраційна технологічна нормативна документація — документи, що є частиною реєстраційного досьє та описують технологічний процес, включаючи виробничий контроль і за необхідності (на вимогу відповідних уповноважених органів) допоміжні роботи (Настанова 42-01-2003).
Реєстраційне посвідчення — документ, який видається замовнику, як дозвіл для медичного застосування лікарського засобу в Україні (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Реєстраційний номер — кодова позначка, яка присвоюється лікарському засобові при державній реєстрації і зберігається за лікарським засобом незмінною на весь період перебування лікарського засобу на фармацевтичному ринку України (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Серія — визначена кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продукції, яка піддається обробці в одному або в низці послідовних технологічних процесів таким чином, що може розраховувати на однорідність продукції (Настанова 42-01-2001).
Сильнодіючі лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до сильнодіючих Міністерством охорони здоров’я України (Закон України «Про лікарські засоби»).
Стадія технологічного процесу — сукупність технологічних операцій, що приводить до одержання проміжної або готової продукції (на кінцевій стадії), яка може бути охарактеризована кількісно і якісно (МВ 64У-1-97).
Стерильність — відсутність життєздатних мікроорганізмів (МВ 64У-1-97).
Термін придатності лікарських засобів — час, протягом якого лікарський засіб не втрачає своєї якості за умови зберігання відповідно до вимог нормативно-технічної документації (Закон України «Про лікарські засоби»).
Технічний регламент — нормативний документ, в якому визначено характеристики продукції або пов’язані з нею процеси і методи виробництва (МВ 64У-1-97).
Технологічна інструкція — документ, що належить до категорії виробничих інструкцій і містить відомості про порядок проведення технологічного процесу (МВ 64У-1-97).
Технологічна операція — операція з виконання певного виду робіт і(або) обслуговування окремих видів обладнання, яка є частиною стадії технологічного процесу (МВ 64У-97).
Технологічний процес (виготовлення) — усі операції, пов’язані з виготовленням лікарського засобу, які починаються з одержання сировини, продовжуються обробкою та пакуванням і завершуються одержанням готової продукції (Настанова 42-01-2003).
Технологічний регламент виробництва лікарського засобу — нормативний документ, в якому визначено технологічні методи, технічні засоби, норми та нормативи виготовлення лікарського засобу (Закон України «Про лікарські засоби»).
Умови зберігання лікарського засобу — умови, відповідно до яких повинен зберігатися лікарський засіб. Додатково вказують умови та термін зберігання після початку застосування долікарського засобу, що може змінювати свої властивості після порушення первинної упаковки (Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Упаковка “іп bиlк”— будь-який лікарських засіб, який пройшов усі стадії виробництва, за винятком остаточного пакування (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби… / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Функціонуюча чиста кімната (приміщення) — «чиста» кімната в режимі нормальної роботи, яка має робочі комунікації, обладнання і персонал, який виконує звичайні робочі операції в чистій кімнаті (приміщенні) (ГНД 07.006-98).
Чиста зона— зона, в якій контролюється навколишнє середовище на наявність частинок і мікроорганізмів, що контамінують, побудована й експлуатується таким чином, щоб зменшити проникнення, утворення і зберігання контамінантів усередині зони (Настанова 42-01-2001).
Чиста кімната (приміщення) — приміщення, в якому контролюється концентрація частинок і яке має одну або декілька «чистих» зон (ГНД 07.006-98).
Штриховий код ЕАМ— числовий код, представлений комбінаціею послідовно розташованих паралельних штрихів та проміжків між ними, розміри та розташування яких встановлені певними правилами, і присвоюється одиницям обліку (товару) відповідно до нормативних документів національної нумерувальної організації (ДСТ У 3147-95. Коди та кодування інформації. Штрихове кодування. Маркування об’єктів ідентифікації. Форма та розташування штрихових позначок ЕАМ на тарі та товарній продукції. Загальні вимоги).
Якість лікарського засобу — сукупність властивостей, які надають лікарському засобові здатності задовольняти споживачів відповідно до свого призначення і відповідають вимогам, установленим законодавством (Закон України «Про лікарські засоби»).
продолжение
–PAGE_BREAK–ГЛАВА 4. НОРМАТИВНО-ТЕХНІЧНА ДОКУМЕНТАЦІЯ У ПРОМИСЛОВОМУ ВИРОБНИЦТВІ ЛІКІВ
Промислове виробництво ліків регламентується відповідною нормативно-технічною документацією (НТД), затвердженою за встановленим порядком.
НТД має забезпечувати підвищення якості та ефективності лікарських препаратів, постійно удосконалюватися на основі досягнень науки і техніки і вчасно переглядатися з метою заміни застарілих показників відповідно до потреб охорони здоров’я населення, оборони країни та експорту.
В Україні існують однакові вимоги до змісту, порядку розробки, погодження і затвердження НТД на хіміко-фармацевтичну продукцію медичного призначення, а також продукцію ветеринарного призначення і харчові добавки, вироблені хіміко-фармацевтичними підприємствами й фармацевтичними фабриками.
Нормативна документація — це документи, що встановлюють правила, загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або її результатів.
НТД на лікарські препарати, лікарську рослинну сировину і вироби медичної техніки поділяють на такі категорії:
1. Технологічні і технічні регламенти.
2. Державна фармакопея (ДФ).
3. Аналітична нормативна документація.
4. Державні стандарти (ГОСТ, ДСТУ).
5. Галузеві стандарти (ОСТ), Галузевий стандарт України (ГСТУ).
6. Технічні умови (ТУУ).
7. Керівний нормативний документ (КД) — інструкції, методичні вказівки тощо.
8. Виробничі технологічні інструкції.
Аналітична нормативна документація (АНД) — фармакопейні статті, документи про методи аналізу, а також інша аналітична документація, яка дозволяє контролювати якість лікарського засобу. АНД є невід’ємною частиною реєстраційних документів — комплекту матеріалів на лікарський засіб, спеціалізована оцінка яких надає змогу зробити висновки про можливість його державної реєстрації, потребу проведення передреєстраційних досліджень або контролю якості зразків лікарського засобу.
Проведення експертизи та затвердження АНД регламентує Постанова Кабінету Міністрів України від 13 вересня 2000 року за № 1422 «Порядок державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу».
АНД повинна містити такі відомості:
—склад препарату із зазначенням точної кількості усіх інґредіентів на одиницю лікарського засобу з посиланням на монографії з фармакопей, яким вони відповідають за якістю. Якщо діючу або допоміжну речовину не описано в фармакопеях, то потрібно надавати на них інші категорії АНД (ДСТ У, ТУ У і т. д.);
—для органопрепаратів, отриманих за допомогою генної інженерії або іншим оригінальним способом, необхідно вказати назву сировини, з якої виготовляють препарат, спосіб його одержання, а також АНД на сировину;
—специфікацію у вигляді таблиці, в якій у першій колонці перераховані всі показники якості препарату, у другій — наведена регламентація за цими показниками, а в третій колонці вказані посилання на методи контролю за цими показниками;
—методики контролю якості препарату фірми-виробника за порядком, наведеним в специфікації;
— упаковку, маркування, транспортування, зберігання, термін придатності.
В кінці АНД наводять відомості про основну фармакологічну дію лікарського засобу.
Затверджується АНД Наказом Міністерства охорони здоров’я України зі зазначенням номера реєстраційного посвідчення лікарського засобу і підписується директором Фармакологічного центру МОЗ України.
На підставі рішення про державну реєстрацію лікарський засіб вноситься до Державного реєстру лікарських засобів, що ведеться Міністерством охорони здоров’я України. Матеріали щодо методів контролю (АНД) за якістю лікарського засобу надсилаються до Державного департаменту з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення та Державної інспекції з контролю за якістю лікарських засобів.
Чинність АНД (в часі) визначається терміном дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.
Стандарт — нормативний документ, в якому встановлено для загального і багаторазового використання правила, вимоги, загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або їх результатів для досягнення оптимального ступеня упорядкованості в зазначеній галузі.
Державний і галузевий стандарти (ДСТУ, ГСТУ) установлюють на додаткові технічні вимоги та групові характеристики, необхідні для виготовлення і постачання лікарських препаратів (технічні терміни і позначення, загально-технічна документація, технологічні норми тощо). Державні стандарти затверджуються Міністерством охорони здоров’я України або Міністерством медичної і мікробіологічної промисловості України за погодженням із МОЗ України.
Деякі види сировини, допоміжні речовини, тара та упаковка нормуються технічними умовами (ТУУ). Подібно до статей у фармакопеї ТУУ мають характер державного стандарту.
Технічні умови — нормативний документ, що встановлює вимоги до конкретної продукції чи послуг і регулює відносини між постачальником та споживачем продукції.
Уся робота фармацевтичних підприємств відзначається суворою регламентацією і плануванням виробництва. Технологічний процес виробництва лікарських препаратів здійснюється на підставі нормативно-технічної документації, наданої у вигляді двох регламентів: технологічного, що має відношення до виробництва конкретного найменування продукції, та технічного, що містить вимоги до комплексу обладнання і його безпечної експлуатації на певній виробничій ділянці певного цеху.
Вимоги цих регламентів гарантують якість продукції, що випускається, раціональне й безпечне здійснення технічних процесів, збереження обладнання, виключення причин виникнення аварій і забруднення навколишнього середовища.
Технологічний регламент — це нормативний документ, в якому викладено технологічні методи, технічні засоби, норми і нормативи виготовлення лікарського засобу.
Технічний регламент — це нормативний документ, в якому для конкретного комплексу технологічного устаткування викладено умови, що забезпечують випуск напівпродуктів або лікарських засобів окремої лікарської форми заданої якості.
Технологічний регламент поширюється на виробництво конкретного лікарського препарату в умовах, продиктованих технічним регламентом.
Дія технічного регламенту охоплює підготовку виробничих (лабораторних, дослідно-промислових та промислових) приміщень і персоналу до роботи; створення необхідних санітарно-гігієнічних умов виробництва; виконання вимог, пов’язаних з охороною праці, технікою безпеки, пожежною безпекою, охороною навколишнього середовища; кваліфіковану ефективну експлуатацію устаткування, що гарантує одержання лікарських засобів відповідно до вимог НТД.
Регламент виробництва хіміко-фармацевтичної продукції використовують як основний технологічний документ:
—при підготовці розроблюваної хіміко-фармацевтичної продукції для доклінічного і клінічного вивчення й постановки нової продукції на виробництво;
—серійному виробництві хіміко-фармацевтичної продукції та напівпродуктів для неї;
—складанні виробничих інструкцій з техніки безпеки, промислової санітарії та протипожежних заходів;
—розробці та здійсненні заходів утилізації відходів виробництва, знешкодження та очищення промислових стоків та викидів в атмосферу;
—встановленні техніко-економічних нормативів, у тому числі норм витрачання сировини та матеріалів;
—проектуванні промислового виробництва.
Залежно від стадії розробки продукції, ступеня освоєння технології виробництва або мети здійснюваних робіт регламенти бувають двох категорій:
—технологічні тимчасові регламенти (ТТР);
—технологічні промислові регламенти (ТПР).
За тимчасовими технологічними регламентами виконують лабораторні й дослідно-промислові роботи, виготовляють пробні партії лікарських засобів для проведення доклінічних і клінічних досліджень. ТТР є документом на право одержання дозволу до медичного застосування лікарських препаратів і затвердження тимчасової фармакопейної статті.
За ТТР дозволяється реєструвати і робити разові та промислові серії лікарських препаратів для оптової реалізації при невеликих обсягах виготовлення продукції, що встановлюються окремим рішенням Технологічної комісії Держкоммедбіопрому. Термін дії ТТР — до трьох років.
У відповідності з технологічними промисловими регламентами здійснюється серійне виробництво хіміко-фармацевтичної продукції; ТПР є основним документом для реєстрації лікарського препарату в Україні. Термін дії ТПР — не більше п’яти років.
Технологічний регламент незалежно від типу має містити розділи, а саме:
1. Характеристика готової продукції.
2. Схеми виробництва і технологічного процесу:
—блок-схема виробництва;
—характеристика сировини, матеріалів і напівфабрикатів;
—опис стадій технологічного процесу;
—матеріальний баланс.
3. Контроль виробництва.
4. Додатки:
—перелік технологічних інструкцій виготовлення;
—перелік форм протоколів.
Технічний регламент має такі розділи:
1. Загальна характеристика виробництва.
2. Апаратурна схема, специфікація устаткування і контрольно-вимірювальних приладів.
3. Експлуатація технологічного обладнання і контрольно-вимірювальних приладів.
4. Загальна схема системи контролю якості.
5. Безпечна експлуатація виробництва та охорона навколишнього середовища.
6. Загальний перелік виробничих інструкцій.
7. Інформаційні матеріали:
—додаток про технічний стан виробництва;
—інформаційний додаток про лікарський засіб;
—протоколи валідації виробництва.
Дотримання всіх вимог технологічного регламенту обов’язкове. Регламент є законом виробництва і відступати від нього неприпустимо.
продолжение
–PAGE_BREAK–ГЛАВА 5. МАТЕРІАЛЬНИЙ БАЛАНС
При виробництві готових лікарських засобів кількість готового продукту разом із побічними продуктами й відходами завжди менша за кількість вихідних матеріалів із-за наявних на кожному виробництві матеріальних втрат, рівень яких залежить від досконалості технологічного процесу.
Це явище ілюструється так званим рівнянням матеріального балансу, що має вигляд:
С1=(С2 +С3+С4) + С5.
Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і проміжної продукції (С1), використаних у виробництві, і кількістю фактично отриманої готової продукції (С2), побічних продуктів (С3), відходів (С4) і втрат (С5), тобто співвідношення теоретично можливого і практично отриманого виходу готової продукції. У разі, якщо побічні продукти виробництва відсутні, рівняння матеріального балансу спрощується:
С1= С2 + С5.
Матеріальні втрати при виробництві лікарських препаратів бувають різного походження, тому їх розподіляють на кілька груп:
—механічні, які виникають здебільшого при відсутності або недостатній механізації переміщення матеріалів під час переробки (проливання рідини, розпилення, утруска, бій і т. ін.);
—фізико-хімічні, що спостерігаються у разі проведення технологічного процесу без урахування фізико-хімічних властивостей лікарських речовин (неповне екстрагування діючих речовин із лікарської рослинної сировини, втрати легколетких розчинників під час фільтрації, ефірного масла при випарюванні тощо);
—хімічні, що можливі внаслідок недотримання або непра- вильного вибору параметрів проведення хімічних реакцій (син- тезу).
Матеріальний баланс має велике практичне значення, тому що він зумовлює ступінь досконалості технологічного процесу. Чим повніше він складений, тим детальніше вивченою є технологія даного препарату. Чим менше в балансі різного роду втрат, тим правильніше здійснюється процес виробництва. Iнавпаки — чим більше в балансі матеріальних втрат, тим менш досконалою вважається технологія цього препарату.
Матеріальний баланс лежить в основі регламенту виробництва і дає можливість оцінити рівень організації технологічного процесу, порівняти ефективність його проведення на різних виробництвах, що випускають однойменну продукцію.
Матеріальний баланс складається на підставі проведеного експерименту на одиницю продукції, що випускається, на один виробничий потік або потужність усього виробництва. Для нових виробництв його складають за даними проекту, для діючих — за досягнутими показниками роботи в останній рік перед затвердженням регламенту. Його переглядають тільки в разі включення у технологічний процес (чи виключення з нього) операцій або стадій, що значно впливають на витрати сировини чи кількість відходів.
Матеріальний баланс може бути поданий як у вигляді алгебраїчного рівняння, так і у формі таблиць надходження й витрат матеріалів, що є характерним для технологічних регламентів виробництва готових лікарських засобів. У прибутковій частині балансу зазначається кількість матеріалів, уведених у виробництво, а у видатковій частині — кількість отриманих матеріалів і втрат. У підсумку прибуткова і видаткова частини балансу повинні складати однакові суми.
Складається матеріальний баланс як для технологічного процесу загалом, так і на кожну окрему стадію або технологічну операцію (постадійний матеріальний баланс). Він може охоплювати всі матеріали (загальний, сумарний баланс) або кожний окремий компонент. Матеріальний баланс складається на одну серію продукції за об’єктивними результатами запропонованого рівня технології виготовлення лікарських засобів.
У регламентах виробництва слід подавати дві таблиці матеріального балансу для кожної серії продукції. У першій таблиці для кожної стадії технологічного процесу наводяться дані про види й кількість (масу, об’єм, молярну масу, штуки) сировини, напівпродуктів, матеріалів, відходів і готових продуктів, витрачених і отриманих у процесі виробництва. Послідовність стадій виробництв відображається блок-схемою технологічного процесу.
Таблиця складається для однієї серії готової продукції (напівпродукту). Визначення серії подано у відповідній нормативній документації.
Постадійний матеріальний баланс можна відобразити у вигляді таблиці.
Залежно від особливостей сировини баланс на деякі стадії виробництва ведуть не тільки за технічною масою матеріалів (графа 3), але й за кількістю основної речовини (графа 4). Наприклад, для спирту — за абсолютним спиртом, для таблеток, капсул, мазей і т. д. — за вмістом діючих речовин, для рослинної сировини — за екстрактивними речовинами, вологою або діючими речовинами.
Наводимо приклад розрахунку спирту 96%-вого для одержання настойки.
Розрахунок здійснюють таким чином:
Технічна маса 96%-вого спирту етилового на одну серію складає 389,48 кг.
Об’єм 96%-вого спирту етилового при цьому складатиме 482,33 л(V= т/р, 389,48/0,8075).
Знаходимо кількість абсолютного спирту в літрах, що міститься в 389,48 кг96%-вого спирту. В алкогометричній таблиці №1 ДФ XI(вип. 1) знаходимо, що в 100 г96%-вого спирту міститься 119,04 мл абсолютного спирту, отже, в 389,48 кгміститься 463,63 лабсолютного спирту.
Об’єми розчинів різних концентрацій (графа 6) зазвичай не підсумовують у зв’язку з можливим явищем контракції.
Під найменуваннями відходів і втрат указують сировину, матеріали і напівпродукти, що містяться в них. За наявності у відходах і втратах великої кількості інґредієнтів дозволяється не перелічувати їх, а лише вказати сумарну кількість.
Графа 5 заповнюється для виробництв, пов’язаних із хімічними перетвореннями, а графа 7 — для виробництв готових лікарських засобів.
Значення об’єму рідин у графі 6 не виключає даних про їх маси в графах 3—5.
Матеріальний баланс складається з припустимих показників якості сировини, а при завантаженні здійснюється перерахунок на їх вміст у відповідності з даними аналізу. Фактичні дані відображаються в операційному листку (протоколі виготовлення). Зазначені в матеріальному балансі втрати — це межа, яку не можна перевищувати.
Зведений матеріальний баланс серії продукції подається також у вигляді таблиць, в яких наводяться відомості про види й кількість витраченої сировини та напівпродуктів (колонка «Витрачено») і отриманих продуктів у процесі роботи (колонка «Одержано»).
При складанні таблиці можливі варіанти з використанням одиниць вимірювання, введенням додаткових колонок (кількість у штуках, маса в кілограмах тощо).
У графах 3 і 4 після найменування кінцевого продукту і зазначення його кількості вказують найменування і сумарний вміст відходів. Після кожної із цих позицій подають найменування і кількість речовин, які містяться відповідно у відходах.
За матеріальним балансом розраховують основні техніко-економічні показники виробництва — такі як регламентовані норми витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енергоресурсів на одиницю продукції.
Розрахунок норм витрат сировини виконують за фактичними даними необхідного статистичного набору експериментів, з урахуванням використаного обладнання, неминучих виробничих відходів і втрат при суворому дотриманні технологічного процесу, скориставшись формулою:
Кількість завантаженої речовини
Норма витрат = ——————————————————————.
Кількість отриманої речовини
Якщо регламентом передбачається повернення сировини і регенерація, норма витрат розраховується таким чином:
(К-сть завант. реч. — К-сть поверненої вих. реч.)
Норма витрат = ——————————————————————.
(К-сть отрим. реч. — К-сть регенерованої реч.)
Норми витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енергоресурсів розраховуються з точністю до 0,001.
Наводимо приклад розрахунку норми витрат спирту етилового при одержанні настойки зверобою:
На стадії ТП2. Одержання настойки витрачено (за абсолютним спиртом):
—13,710 лабсолютного спирту з відгону;
—463,630 лабсолютного спирту з водно-спиртової суміші. Отримано на стадії ТП2:
—452,840 лабсолютного спирту в настойці;
—14,910 лабсолютного спирту в шроті;
—9,590 лабсолютного спирту у втратах. Запишемо рівняння матеріального балансу:
—
13,710 + 463,630 = 452,840 + 14,910 + 9,590.
Оскільки шрот підлягає регенерації, то на стадії переробки відходів із 14,91 лабсолютного спирту одержимо 13,71 лабсолютного спирту з відгону. Рівняння матеріального балансу матиме такий вигляд:
14,910 = 13,710 + 1,200.
Отже, норма витрат абсолютного спирту на стадії ТП2. Одержання настойки складатиме:
477,340
Норма витрат = — = 1,023.
452,840 + 13,710
При складанні матеріального балансу можуть бути наведені інші показники й нормативи, що визначають технічний рівень та ефективність виробництва, наприклад, регламентний видатковий коефіцієнт, ступінь використання сировини, зняття продукції з одиниці виробничої площі або з одиниці вартості основних фондів та інші показники.
продолжение
–PAGE_BREAK–