Патофизиология. Заболевания печени

.
Для своей жизнедеятельность организм постоянно нуждается в введении различных веществ из окружающей среды. Основная масса этих веществ в составе пищи поступает в желудочно-кишечный тракт, где и происходит их расщипление и последующее всасывание. Эти вещества могут иметь кислую и щелочную природу, обладать биологической активностью, иметь антигенные свойства, наконец, быть токсическими. В процессе расщепление многих веществ образуются токсические промежуточные продукты. Тем самым, непосредственное поступление этих веществ в общий кровоток привело бы к серьезным последствиям.
По сути между желудочно-кишечным трактом и внутренней средой – системой крови, лимфы и тканевой жидкости, находится печень – гепато-билиарной система. Именно здесь и происходит основная часть биохимических процессов, направленных на поддержание постоянства внутренней среды.
Печень выполняет многообразные функции, поэтому нарушение ее деятельности влечет за собой ряд патологических изменений в организме. При патологии печени, с одной стороны,
нарушается пищеварение, развивается интоксикация, изменяется сосудистый тонус, снижается свертываемость крови, нарушается кроветворение, иммунологическая реактивность. С другой стороны, различные заболевания, связанные с инфекционно-токсическими фактора-ми,нарушениями диеты, приводят к развитию патологии печени. Поэтому знания причин, вызывающих патологию печени, патологических процессов, протекающих в ней, необходимо, чтобы правильно оценить и предвидеть все многообразие изменений, наступающих в организме при заболеваниях печени.
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ
Согласно современным представлениям, печень взрослых высшых позвоночных представляет собой сложноразветвленный орган ацинарного строения. Структурно-функци-ональной единицей органа являются простые почечные ацинусы-мельчайшие разнокалиберные участи паренхемы, имеющих форму тутовой ягоды,ориентированных вокруг мельчайших терминальных разветвлений воротной вены и терминального участка печеночной артерии.
Вместе с ними проходят и начальные участки мельчайших желчных протоков,так называемые внутрипеченочные желчные ходы или дуктулы.
В соотвецтвии с реально существующими условиями кровообращения в паринхеме следует различать три зоны печеночных клеток в простом ацинусе, которые отличаются условиями своего существования, функциями и строением.
Первая зона представлена клетками, находящимися в оптимальных условиях кровообра-щения. Но в то же время, клетки этой зоны первыми и в наибольшей степени вступают в контакт с различными вредоносными факторами. Т.к клетки первой зоны ацинуса первыми встречаются с кровью воротной вены, то они хорактеризуются особо высокой активностью распираторных окислительныхферментов цикла Кребса,наиболее высокими показателями энергитического потенциала, углеводного обмена(проежде всего глюконеогенеза), макси-мальным накоплением лабильногогликогена в цитоплазме, а в ряде случаев и в ядре, а также наиболее высоким урнем белкового обмена.
Условия существования печеночных клеток по мере удаления от осевого синусоида ацинуса постепенно ухудшаются и в наименее выгодных услвиях находятся клетки третьей зоны-зоны
циркуляторной периферии ацинуса,оказываясь тем самым наимение резистентными к любым повреждениям. Через клетки третьей зоны протекает кровь с относительно бедным содержанием кислорода и питательных веществ, поэтому у этих клеток наиболее выражены процессы синтеза основных “экспортируемых” клеткой белков- альбумина, фибриногена, и др. У этих клеток весьма высок уровень гликолитических процессов. Гепатоциты этой зоны в первую очередь накапливают различные печеночные пигменты, в большинстве своем содержащие липиды. В этих клетках ранее всего и чаще всего формируются липидные накопления.Процессы актив-ного респираторного окисления в клетках третьей зоны выражены значительно слабее.
Сложность функции печени и преобладание в них синтетических и клиренсных функций обусловливает ряд особенностей строения эпителиальной паринхемы. Печеночные клетки располагаются переплетенными однорядными пластинами, благодаря чему микроциркулярное русло синусоиды непосредственно сопрекасается с каждой паринхиматозной клеткой. паринхемотозной клеткой. Максимальному облегчению обмена между кровью и гепатоцитом способствует своеобразное страение стенок печеночных синусоидов, которое не имеет свой-ственной капиллярам других органов базальной мембраны.Стенка построена из в один ряд
лежащих на каркасе ретикулярных волокон купферовских клеток, между краями которых име-ются щелевые пространства.Между купферовскими клтками и гепатоцитами имеется свободное пространство – пространство Десси, которое заполнено гликокаликсом. На поверхности гепа-тоцита,обращенной в п ространство Десси, имеются микроворсинки, которые увеличивают обменные возможности на границе кровь-гепатоцит.
Выведение продуктов внешней секреции печеночных клеток-желчи осуществляется со стороны другого – биллиардного полюса гепатоцита в желчные капилляры. Они представляют собой щелевидные ходы между двумя или тремя клетками.Т.о.желчные капилляры не имеют собственных клеток. Они герметически замкнуты специальным замыкающим аппаратом, связывающим по их краю наружные клеточные мембраны соседних гепатоцитов.
Экзокринная и эндокринная (или метаболическая ) функции печени осуществляется в основ-ном одними и тем же клетками гепатоцитами. Они отвецтвенны за образование и выде-ление желчи, а также замногочисленные преобразования веществ,поступающих с кровью в печень. К настоящему времени известно более 500 метаболических функций печени.
Схематически можно выделить следующие основные функции печени:
1.Белковый обмен.
2.Углеводный обмен.
3.Липидный обмен.
4.Обмен витаминов.
5.Водный и минеральный обмен.
6.Обмен желчных кислот и желчеобразование.
7.Пигментный обмен.
8.Обмен гормонов.
9.Детоксицирующая функция.
БЕЛКОВЫЙ ОБМЕH
Участие печени в белковом обмене включает в себя ряд функций:
1. Синтез белка.
2. Распад белка.
3. Переаминирование и дезаминирование аминокислот.
4. Образование мочевины, глютамина и креатина.
5. Специфический обмен некоторых аминокислот.
Синтез белков осуществляется, прежде всего, из свободных аминокислот, которые посту-пают в обменный фонд печени из трех источников:
1) экзогенные свободные аминокислоты, поступающие с кровю воротной вены из кишечника;
2) эндогенные свободные аминокислоты и другие продукты эндогенного белкового распада;
3) аминокислоты, образующиеся в процессе обмена из уг леводов и жирных кислот.
У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и
белки печени 20%. После мускулатуры печень – орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к
альбумину.
В печени синтезируются все альбумины, 90% альфа1-глобулинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-антитрипсин ), 75% альфа2-макроглобулинов ( церулоплазмин,
альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин) и 50% вета-глобулинов (гемопексин, трансферин, вета2-микроглобулин, значительное ко личество липопротеидов ). В условиях патологии
печень может синтезировать и гамма-глобулины.
Кроме того, печень синтезирует большое количество прокоагулянтов (фибриноген,протромбин, проконвертин, проакцелерин и антигемофильные факторы).
Поддержание постоянного аминокислотного состава крови также является одной из основных функций печени.Вслучае недостка какой либо аминокислоты с помощью переаминирования и дезаминирования осущесществляется пополнение этого недостатка. Спектр аминокислот, подвозимых в крови портальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично участ-
вуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит через печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенила-ланин, тирозин и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеночной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены.Аминокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокислоты, которые конку-
рируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транспортные системы в гематоэнце-фалическом барьере, превращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютамата.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочеви-ны.Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания
мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.
Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.
Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвре-живания аммиака печенью.Синтез мочевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы.Синтез и расщепление глютамина происходит совместно в глютаминовом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зо-
не, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Посколькуфермент, определяющий скорость цикла мочевины, локали-зующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких концентрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезвреживаются при токе перипор-тальной крови от перипортального в перивенозном направлении не через цикл мочевины,
происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глютамина.
Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина – таким образом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.
При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Скорость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикарбоната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в
печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).
Нарушения метаболизма аминокислот и синтеза мочевины при болезнях печени.
При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.
Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гиперинсулинемии.Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с раз-
ветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и жировой ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических аминокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объяснсется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана – триптофанпирролаза, в печени понижено (84).
Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических забо-
леваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболический алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).
При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.
Нарушения метаболизма белка при заболеваниях печени.
Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.
Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражением пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта разбавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий
альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного запаса альбумина.Таким образом, при характеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.
У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обозначает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.
У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормальным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в
плазму может нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезированного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбумина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, которое составляет около 3-х
недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением произво-дительности синтеза в печени,поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.
Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемостазе, поскольку она ответственна за синтез большинства факторов свертывания и за распад фибринолитических факторов.Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нуждаются в витамине К.Тяжелые острые
болезни печени могут, посредством выпадения функции печени,вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время полужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фибриногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факторов свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, который в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике всасывается при участии желчных кислот и образуется микробами кишечника, то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилизация содержимого кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследствие дефицита витамина К. Введение витамина К устраняет при нормальной функции печени эти нарушения свертывания.
Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме понижены.
Экстрацеллюлярный фибриногенез.Матрикс – коллаген.
Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени содержит три основные группы макромолекул: 1. Коллаген; 2.Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе пе-
чениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени(73).
Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Кол-лаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.
В печени человека можновыделить пять различных типов коллагена, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени человека количественно представляют собой менее значимые компоненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином количественном выражении, в области портального факта, в пространстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез:под фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий сначала образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот получается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или пролина, на-пример, посредством внутриклеточной пролингидроксилазой.Определение активности пече-ночной пролингидроксилазы в пунктатах печени применяется для характеристики коллаген-
синтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и
в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоиммунологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проко-ллагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.
Не менее существеена для организма и многостронная роль печени в катаболизме белка. В печени осуществляются все этапы ращепления белковых веществ до образования аммиака,
мочевины,глютамина и креатина. Если мочевина и креатин евляютсяпутями обезвреживания аммиака, то глютамин – транспортная форма а ммиака в крови.
Печеночная паренхема осуществляет и катаболизм нуклеоопротеидов с ращеплением их до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Причем последние превращаются в мочевую кислоту.
Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих специфический обменотдельных аминокислот. Так, около 90% фенилаланина превращается в печени в тирозин. Из триптофана образуется триптамин, серотанин, никотиновая кислота. Регуляция белкового обмена доста-точно устойчевая функция печени.
УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН
Участие печени в углеводном обмене включает в себя следующие функции :
1.Включение галактозы и фруктозы в метобализм.
2.Глюконеогенез.
3.Окисление глюкозы .
4.Синтез ираспад гликогена.
5.Образование глюкороновой кислоты.
Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене:ей пренадлежит главная роль в поддержании стабильной концентрации глюкозы в сывортке крови. Это достигается за счет:
1)синтеза и расходованея глюкозы;
2)активациии торможения глюконеогенеза.
В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эрит-
роциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час – глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).
При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.
Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лак-тата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.
Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы,при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галак-
токиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галак-тозы применяется для характеризации функции печени (86).
Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.
Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии (“гепатогенный диа-
бет”).Генетически обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.
Гипергликемия и “гепатогенный диабет”.
При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нару-шение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину(18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обнаруживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диабет(18).
Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следствием уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефекта-ми.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом,патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следо-вательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад
инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?”Догоп”-регуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.
ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН
Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (тригли-цериды, холестерин и фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с короткими и средними цепями транспортируются из пищи через воротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пищи, транспортируются в виде хиломи-крон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро-
теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кислоты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.
ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопротеина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопро-теинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компонен-
ты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение
ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).
Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом,ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для
желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утили-зации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.
Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.
При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифи-цированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в перефери-
ческой крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холестерина и лецитина в крови.
Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержания эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.
У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи,тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.
Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холестерина, наряду со свободным холестерином.
ОБМЕН ВИТАМИНОВ
Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она заключается в выполнении следующих функций:
1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирорастворимых витаминов.
2.Синтез витаминов.
3.Образование биологически активных форм витаминов.
4.Депонировании и выделении избытка витаминов из организма.
ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН
Роль печени в поддержании минерального обмена заключается главным образом в ее участии обмена и депонирования меди, железаи и цинка.
Участие печени в водно-солевом обмене связано:
1) с поддержанием онкотического давления плазмы;
2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.
ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ
Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желч-
ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в пере-
ферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л),что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5
мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).
Синтез желчных кислот
.
В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположенной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.После-
дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).
Конъюгация желчных кислот в печени.
В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюку-ронирование(2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными,
дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.
Интерстициальное всасывание и бактериальны метаболизм желчных кислот.
Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней
тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот
возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных
желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки.
Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подвергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидро-генизированию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот,холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо-
левой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезокси-холевую кислоту (рис.34.8)
Транспорт желчных кислот в воротную вену.
Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.
Поглощение желчных кислот или секреция печенью
Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, который определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 – АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена.
При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желчных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).
После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутри-клеточный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Ре-
цепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения,внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).
Образование желчи.
Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот,холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электролитов. Образование жнлчи производится посредством гепатоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.
Гепатоцитарный поток желчи.
При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линейного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около 11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это обозначает зависимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то
же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи (рис.34.10)(77).
Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межклеточные “тесные соединения” в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но
не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кис-
лот каналикулярному образованию желчи.
Поток желчи в ходах.
В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неорганических электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относится к секреции желчи в ходах.
Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях печени
Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функций происходят клинические последствия, причем при заболеваниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кислот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синтеза, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.
Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с циррозом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени нарушено, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запаса дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез
хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных
кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, резорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д), нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.
Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тяжелом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином понижена, так что определение скорости этой конъюгации предлагалось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при заболеваниях печени не уменьшается, поскольку активности сульфотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измерения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкуронирование желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желчных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).
При заболеваниях печени, в особенности при циррозе печени, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37).Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приводит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жирорастворимых витаминов с соответствующим синдромом недостаточности.
Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экстрагирует около 85% коньюгированных тригидроксили-рованных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилированных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного портосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ-
ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку повышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.
Метаболизм желчных кислот и холестаз.
Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи,причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный
холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперстной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза является повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, определяющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гидроксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кислот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатированные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе(1).
Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилированные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изменять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также нарушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кислот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), например, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.
Это одна из сложных интегральных метаболических функций печени. Желчь – это и экскреторный и секреторный продукт печени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновременно баластными и даже токсичными для организма метаболитами, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пищевых веществ.
Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестероина, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофильными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования – желчь состоит из дух фракций: первичной – печеночно-клеточной и вторичной – протоковой желчи.
ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН
При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.
Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После фермента-тивного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредством микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматического ретикулума посредством активирования кислорода при воздействии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование
а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с железом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля происходит восстановление центрального метинового кольца биливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, биливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина
билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом ретикулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-диглю-куронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанного образования диглюкуронидов (83) или ферментативный перенос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкуронида при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством
глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гемма билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримолекулярные водородные мостики между группой пропионовой кислоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается стерически складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую кишечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-
лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивится водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизомеризации билирубина применяется в случае фототерапии желтушных новорожде-нных.Посредством облучения кожи синим светом,находящийся в коже билирубин IXA переводится в водорастворимый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью
переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного билирубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), дальнейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.
Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом главным источником образования билирубина является гем гемогло-
бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов возникают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).
Участие печени в ежедневном образовании билирубина составляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми-
тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптоглобином гемогло-бин,метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина,поскольку гепатоциты воспринимают компоненты гема для образования били-
рубина.
Транспорт билирубина
В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродством с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким образом, незначительная часть билиру-бинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не-
большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубинурию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с холестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Поскольку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид обнаруживает незначительный печеночный и почечный клиренс,
объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.
Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, неконъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен-
ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме неконъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытесняться при помощи свободных желчных кислот, из мест связывания с более высоким связыванием посредством медикаментов,таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти-
ревматики.
В печени находящийся в плазме крови связанный с альбумином неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билирубина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный билирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также воспринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной стороне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкурируют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.
После транспорта билирубина через плазматическую мембрану синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспортных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепатоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, переводится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт-
рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образующийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным
поглощением билирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюксом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю-
даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина в плазме.
После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин,вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конкурируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца
при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецернируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дубина-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгированного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се-цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином.Таким образом объясняется секреция водорастворимого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в печени и при гемолитической анемии может составлять до 3% каналикулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро-
ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется частота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.
В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюкуронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробилиногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилиногена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается в тонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных
заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.
ОБМЕН ГОРМОНОВ
Печень тесно связанна с обменом гормонов. Нарушения обмена гормонов клинически практически не проявляются при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях и, прежде всего, церрозах.
Гормональные нарушения делятся на:
1)дисекреторные – указывают на увеличение или уменьшении продукции гормона, что связано с поражением звена управления или самой эндокринной железы(пример,увеличение со-
держания катехоламинов при печеночной недостаточности);
2)гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мочей и желчью (пример, нарушение кон’югирования стероидов при циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гине-
комастия при обтурации желчного протока);
3)гипометаболические – различные нарушения нормального нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример,вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при цирро-зах).
ДЕТОКСИЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ
Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в организме чаловека вследствие их растворимости в липидах действовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве-
щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса,участвовать в системной циркуляции и попадать в другие органы.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещества, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь-
цах почек обратной диффузии.
Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых веществ достигается, как правило, в две фазы, посредством переведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвре-
живанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению,восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1 обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъюгации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,
которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токсические вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того,как они в виде конъюгатов элиминируются из организма челове-ка.
Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные группы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в
липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания – это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще-
го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фермент, который ответственен за активирование кислорода и присоединение кислородного атома в органическое соединение при
образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохромР450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезвреживания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).
Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное вещество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты,стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).
Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в, воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидорастворимых веществ становится возможной через почки и желчь.
Биотрансформация при заболеваниях печени.
В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым активным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболеваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би-
отрансформация медикаментов, но могут также необратимо медикаменты повреждать печень.
ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Экологические факторы, вызывающие заболевания печени,весьма разнообразны. В то же время можно выделить несколько основных групп:
ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ
Основным инфекционным этиологическим фактором, вызывающим повреждение печени, являются вирусы. В настоящее время известны пять вирусов, вызывающих развитие вирусных гепатитов.
1. Вирус гепатита А.
2. Вирус гепатита В.
3. Вирус гепатита ни А ни В:
а) вирус гепатита С;
б) вирус спорадического гепатита ни А ни В;
в) вирус эпидемического гепатита ни А ни Б.
Эти вирусы обладают прямой гепатотропностью и оказывают прямое воздействие на гепатоциты. Другие виды вирусов при их циркуляции в крови могут оказывать влияния на печень, приводя при этом к печеночной симптоматики которая присоединяется к основному заболеванию (инфекционному мононуклеозу, жельой лихорадке, цитомегалии, герпесу и некоторым видам энтеровирусной инфекции).
Бактерии, как правило, не приводят к развитею собственно заболеваниям печени, но могут нарушать ее функции и появлению различных печеночных синдромов. Выражение заболе-
ваниея отмечаются при лептоспирозе, токсоплазмозе, бруцелезе. Хронические заболевания печени развиваются при туберкулезе, сифилисе.
Грибковые поражения печени, как правило, вторичны,тоесть возникают на фоне какого-то другого заболевания.
Можно говорить о паразитарном поражении печени, например, эхинококком, или желчевыводящей путей, например, описторхиями. Можно назвать поражения печени при аскаридозе,амебиазе.
ТОКСИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Роль токсического этиологического агента могут играть очень многие вещества неорганической и органической природы.
К первым относятся некоторые металлы металлоиды, а также их соединения. Например, бериллий, золото, фосфор,мышьяк, кобальт и другие.
К естественным органическим гепатоттоксическим агентам можно отнести токсины растений – иктерогенин; микотоксины -афлатоксин; некоторых бактерий – эндотоксины.
Среди искусственных органических соединений наибольшее значение имеют галогеновые производные алканов, олефинов и ароматических соединений, а также нитро- и аминоароматические соединения.
Что касается медикаментов, то лишь немногие из них обладают истинной гепатотоксичностью. Например, тетрациклин,гризеофульвин и другие. Вместе с тем, известно несколько сотен лекарств, с большим или меньшим постоянством вызывающих
повреждение печени. Это их действие, в большинстве случаев,обусловлено не собственно гепатотоксическим эффектом, а извращенной реакцией организма на введение препарата.
Следовательно, можно выделить два типа повреждения печени токсического характера:
1. Прямое повреждающее действие этиологического агента;
2. Повреждения опосредованные реакциями гиперчувствительности.
Первые – прямое повреждение “предсказуемо”, поскольку развивается, как правило, у всех индивидуумов при введении определенной дозы действующего агента. Их еще называют “до-
зозависимыми” повреждениями печени.
Поражение такого рода вызывают, как правило, промышленные органические и неорганические яды.
Повреждение печени, развивающееся в связи с гиперчувствительностью к этиологическому агенту, может быть обусловлено:
1) иммунными реакциями гиперчувствительности немедленного типов;
2) метаболическими реакциями или идиосинкразией, то есть, генетически обусловленным аномальным метаболизмом химических соединенй.
Эти поражения называют также “непредсказуемыми” и “недозозависимыми”.
Поражения подобного типа чаще жругих вызываются лекарственными средствами, например, фторотан, альфа-метилдофа, сульфаниламиды.
АЛКОГОЛЬ также является важным этиологическим фактором в развитии заболеваний печени. Алкоголь непосредственно поражает гепатоциты, хотя и доказано его сенсибилизирующее влияние на печень по отношению к действию других гепатоток-
синов.
АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ
Сюда прежде всего можно отнести белковую несбалансированность питания. Достаточным считается содержание белка в пищевом рационе около 15-20%. Если в пище содержится белка
менее 8%, а тем более при сочетании с дефицитом цистеина или витамина Е, то это может привести к жировой инфильтрации печени с последующим переходом в жировую дистрофию.
ИММУНОГЕННЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Особенности строения печени, прохождение через нее токсических веществ и их детоксикация, большое содержание клеток РЭС создают условия для повреждения печеночной ткани и развитию аутоиммунных заболеваний. Аллергические гепатиты развиваются при парентеральном введении сыворотки, вакцин,при пищевой и лекарственной аллергии.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
Поскольку печень выаолняет такое огромное количество функций, то это требует высокого уровня кровоснабжения. нарушения печеночного кровотока (и притока и оттока крови)
приводит к развитию гипоксии гепатоцитов и их последующих гибели и замещения их соединительной тканью.
ФАКТОРЫ, МЕХАНИЧЕСКИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ
ОТТОКУ ЖЕЛЧИ
Сюда можно отнести закупорку желчных путей, что приводит к желчной гипертензии и разрыву желчных ходов, повреждению гепатоцитов.
ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
Работами Тареева и Давыдовского установлено, что на любое повреждающее воздействие печень отвечает стандартной реакцией, в которой можно выделить ряд фаз:
1. Фаза нарушения энергитики и биохимизма.
Раньше всего повреждаются наиболее чувствительные субструктуры гепатоцитов – эндоплазматический ретикулум, митохондрии, лизосомы. (Рассказать нарушение метаболизма в гепатоците !!!).
2. Фаза регенерации печеночной ткани.
Активирующий сигнал на восстановление массы печени воспринимается не только гепатоцитами, но соединительно-тканными элементами, следовательно, параллельно идут про-
цессы образования и гепатоцитов и соединительной ткани. Соотношение этих двух элементов регенерации зависит от многих факторов: массы поврежденной ткани, уровня повреждения печеночной дольки, активности патологического процесса в печени,условий кровоснабжения поврежденных участков паренхимы.
3. Фаза склероза.
До настоящего времени естественно научная классификация болезней печени не разработана, так как не удается найти единый принцип, на основании которого можно было бы сгруппироваться все многообразие болезней печени.
Трудность заключается в том, что основные критерии систематизации болезней – этиологический, патогенетический,морфологический, клинический – при болезнях печени взаимно переплетаются. С одной стороны, различные этиологические факторы вызывают один и тот же клинико-морфологический тип поражения органа, а с другой – один и тот же причинный фак-тор ответственен за различные клинико-морфологические формы.
Пример: много причин – гепатит; лекарства – гепатит, гепатоз и т.д.
Кроме того, одно заболевание может проходить определенную эволюцию, переходя из одной нозологической формы в другую.
Пример: жировой гепатоз – хронический гепатит – цирроз.
В предлагаемой Вам классификационной схеме положены три обобщенных критерия: 1) этиологический и патогенетический; 2) морфологический и 3) клинический.
КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ
2А. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (нозологические формы):
1. ПОРОКИ положения и формы печени.
2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:
1) Гепатиты (болезни воспалительного характера):
– инфекционные;
– токсические (включая лекарственные и алкогольные):
а) острые;
б) хронические.
2) Гепатозы (болезни дистрофического и обменного характера):
– наследственные (обменные);
– токсические (включая лекарственные и алкогольные).
а) острые;
б) хронические.
3) Циррозы;
4) Фиброз.
3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ:
1) Опухоли;
2) Абсцесс;
3) Кисты.
4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.
2Б. ПЕЧЕНОЧНЫЕ СИНДРОМЫ (поражение печени при других заболеваниях и состояниях):
1. Нарушение печени при беременности;
2. Поражение печени при инфекциях и инвазиях:
1) Вирусные инфекции;
2) Бактериальные инфекции;
3) Микозы;
4) Протозойные инфекции;
5) Гельминтозы.
3. Поражение печени при болезнях внутренних органов и системных заболеваниях:
1) Желудка, кишечника, желчевыводящих путей, поджелудочной железы;
2) При сердечно-сосудистой недостаточности;
3) Эндокринной системы;
4) Органов кроветворения;
5) Соединительной ткани;
6) Саркоидозе.
Представленная классификация хорошо согласуется с перечнем болезней печени, включенным в их стандартную номенклатуру, разработанную Всемирной ассоцией по изучению болезней печени.
В настоящее время широкое распространение получил синдромальный принцмп классификации нарушений функции печени.
Выделяют следующие печеночные синдромы:
1. Цитолитический синдром;
2. Мезенхимально-воспалительный синдром, синдром повышенной активности мезенхимы, иммуновоспалительный синдром;
3. Холестатический синдром, синдром нарушения секреции и циркуляции желчи.
4. Синдром портокавального шунтирования печени, синдром “отключения” печени, синдром портальной гипертензии;
5. Синдром печеночной недостаточности, гепатодепрессивной синдром, гепатопривный синдром;
6. Синдром регенерации и опухолевого роста.
ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти повреждения иногда ограничиваются только клеточными мембранами, чаще распространяются на цитоплазму и могут охватывать отдельные клетки в целом. Все же главным в цитоплазме следует считать нарушение проницаемости клеточных мембран. Обычно на начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидного слоя мембран (в частности, нарастает перекисное окисление липидов) и оболочка гепатоцита становится более проницаемой для ряда субстанций, в первую очередь внутриклеточных фер-
ментов. Важно подчеркнуть, что цитолиз в типичной ситуации не тождественен некробиозу клетки. Когда цитолиз достигает степени некробиозы, в клинической практике пользуются термином “некроз”. Цитолитический процесс может поражать незначительное количество гепатоцитов, но нередко бывает более распространенным, захватывая огромное количество однородных клеток.
Цитолиз – один из основных показателей активности патологического процесса в печени. Установление причин цитолиза играет важную роль в понимании сущности патологического
процесса.
В патогенезе цитолитического синдрома важную роль играют повреждение мембран митохондрий, лизосом, зернистой цитоплазматической сети и, собственно клеточной мембраны.
Поражение митохондрий ведет к извращению процессов окислительного фосфорилирования, вследствие чего падает концентрация АТФ. Значительное снижение энергопродукции сопровождается нарушением структуры и функции.
Важнейшую роль в цитолитическом синдроме играют гидролазы лизосом. При повреждении лизосомальных мембран гидролазы выходят в цитоплазму и оказывают деструктивное действие на органеллы гепатоцитов. Но активация лизосомальных гидролаз происходит на поздних этапах цитолитического синдрома.
Повреждение зернистой цитоплазматической сети – характерная черта поражения гепатоцитов под воздействием различных факторов. При этом нарушается синтез структурных и функциональных белков.
Важнейшую роль в патогенезе цитолитического синдрома играет поражение клеточной мембраны. оно сопровождается как быстрой потерей внутриклеточных компонентов – электролитов (в первую очередь калия), ферментов, которые выходят во внеклеточное пространство, так и повышение содержания в клетке электролитов, присутствующих в высокой концентрации во внеклеточной жидкости (натрия, кальция). Внутриклеточная
среда резко изменяется. Это ведет к расстройству отдельных процессов в клетке. При этом особое значение имеет повышение внутриклеточной концентрации кальция, которое усугубляет поражение клеточных мембран и органелл. Тонкие молеклярные механизмы повреждения клеточных мембран при развитии цитолитического синдрома еще изучаются. Не вызывает сомнения, что различные повреждающие факторы оказывают при этом разное действие. Имеют место ПОЛ, денатурация белка, нарушение композиция белка, нарушение композиции полисахаридов и другие процессы.
Остановимся на значение ПОЛ в развитии цитолитического синдрома:
1. Так как субстратом ПОЛ являются ненасыщенные жирные кислоты мембранных липидов, то усиление ПОЛ меняет физико-химические свойства липидного слоя мембраны и тем самым усиливает ее проницаемость;
2. Образовавшиеся активные кислородные радикалы могут приводить к нарушению белковых структур клеточной мембраны, усугобляя нарушения проницаемости;
По этипатогенетическому признаку различают несколько вариантов цитолитического синдрома:
1. Преимущественно токсический (цитотоксический) цитолиз – прямое повреждающее действие этиологического агента:
1) вирусный;
2) алкогольный;
3) лекарственный.
2. Иммуноцитолиз – действие этиологического агента опосредуется иммунопатологическими реакциями:
1) вирусное, алкогольное или лекарственное поражение;
2) аутоиммунный.
3. Гидростатический цитолиз:
1) при развитии желчной гипертензии;
2) при развитии гипертензии в системе печеночных вен.
4. Гипоксический цитолиз (синдром “шоковой печени” и др.);
5. Опухолевый цитолиз;
6. Нутритивный цитолиз:
1) при резком дефиците энергетической ценности пищи (общее голодание);
2) при выраженном дефиците отдельных компонентов питания(недостаток цистита, альлфа-токоферола и т.д.).
ИНДИКАТОРЫ цитолитического синдрома: аминотрансферазы, изоцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназа.
МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ
Большинство острых, а также активных хронических заболеваний печени протекают не только с цитолитическим синдромом, но и с повреждением мезенхимы и стромы печени, что и составляет сущность мезенхимально-воспалительного синдрома.
В развитии этого синдрома большая роль принадлежит взаимодействию мезенхимальной системы с поступающими вредносными веществами и микроорганизмами из кишечника. Часть из них являются антигенами. Антигенная стимуляция кишечного происхождения наблюдается и внормальных условиях, но особо значительных размеров она достигает при патологических состояниях.
Антигенная стимуляция, естественно, касается не только элементов печени, более того, в нормальных условиях ее внепеченочный компонент немного превосходит печеночный. Однако
при многих заболеваниях печени резко возрастает роль печеночного компонента. Наряду с “традиционными” участниками(купферовскими клетками и пр) антигенного ответа активная
роль в его возникновении принадлежит лимфоцитрано-плазматическим и макрофагальными элементами, входящих в инфильтраты, прежде всего, портальных трактов.
В результате реакции мезенхимальных элементов, а также компонентов мощных инфильтратов, локализованных в портальных трактах и самих дольках, возникают различные нарушения гуморального и клеточного иммунитета.
Мезенхимально воспалительный синдром является выжением процессов сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активации ретикуло-эндотелиальной системы в ответ на антигенную стимуляцию. ММезенхимально-воспалительный синдром определяет активность патологического процесса, его эволюцию и представляет собой сложную биологическую реакцию приспособительного характера, направленную на устранение соответствующих
паогенных воздействий.
Следствием антигенной стимуляции иммунокомплектных клеток является иммунный ответ, который представляет собой результат кооперативного взаимодействия Т, В-лимфоцитов и макрофагов. иммунноый ответ обеспечивает локализацию, разрушение и элиминацию агента, несущего чужеродные для организма антигены.
ИНДИКАТОРЫ мезенхимально-воспалительного синдрома: осадочные реакции (тимоловая и сулемовая пробы), иммуноглобулины, антитела к тканевым и клеточным элементам (нуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные), бета-2-микроглобу-
лин, оксипролин-пролин, проколлаген-111-пептид.
ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Холестатический синдром характеризуется либо первичным, либо вторичным нарушением секркции желчи. Под первичным нарушением секркции желчи подразумевают повреждение собственно желчесекретирующих механизмов гепатоцитов. Вторичное нарушение секреции желчи развивается в случаях желчной гипертензии, которая в свою очередь связана с препятствиями нормальному току желчи в желчевыводящих путях.
В клиническом плане следует различать два вида холестаза:
1. Желтушный (более 95% всех случаев холестаза);
2. Безжелтушный (несколько менее – 5% случаев).
Пока не общепризнано существование безжелтушной формы холестаза. Безжелтушный холестаз – предстадия желтушного холестаза, например, при первичном билиарном циррозе безжулташная стадия может длиться много месяцев и даже лет.
Изучение патогенеза холестатического синдрома показывает, что секреция желчи требует от гепатоцита большой затраты энергии и содружественной четкой работы пластинчатого
комплекса, лизосом, эндоплазматической сети и мембраны билиарного полюса клетки. Нормальная желчь включает: 0.15% холестерина, 1% желчно-кислых солей, 0.05% фосфолипидов и 0.2% билирубина.
Нарушение нормальных соотношений компонентов желчи делает невозможным образование желчной мицеллы, а только мицелла обеспечивает оптимальное выведение из гепатоцитов всех составляющих, так как большинство этих компонентов плохо
растворимы в воде. Ряд причин способствует нарушению нормальных соотношений компонентов желчи. Чаще в их основе лежат патологические сдвиги в обмене холестерина. Гиперпродукция холестерина возникает по разным причинам:
1. Гормональные нарушения:
– гиперпродукция плацентарных (гормонов);
– гиперпродукция тестостерона;
– гипер- или гипопродукция эстрогенов.
Например, 3 триместр беременности, при приеме оральных контрацептивов, лечение андрогенами.
2. Нарушение нормальной печеночно-кишечной циркуляции холестерина, желчных кислот и других липидов.
Например, наиболее частой причиной бывает подпеченочная желтуха.
По тем же причинам в тесной связи с гиперхолестеринемией происходит гиперпродукция желчных кислот. Естественно,это касается первичных, то есть вырабатываемы печенью желч-
ных кислот – холевой и хенодезоксихолевой. В этой ситуации наиболее интенсивно продуцируется хенодезоксихолевая кислота, избыток которой сам по себе способствует холестазу.
Ряд факторов (вирусный гепатит, алкоголь, ряд лекарств) вызывает развитие холестатического синдрома, но точный механизм его возникновения ясен не во всех деталях.
Желтушный холестатический синдром представлен тремя разновидностями: первые два касаются внутрипеченочного холестаза, третья – внепеченочного, традиционно именуемого об-
турационной желтухой.
При обеих разновидностях внутрипеченочного холестаза нарушается секреция холестерина, желчных кислот и билирубина в желчных капиллярах. Происзодит это в результате либо пря-мого нарушения секреции желчи гепатоцитом (1-й тип), либо нарушении реабсорбции воды и других преобразований желчи в мельчайших желчных ходах (2-й тип).
Основными факторами патогенеза внутрипеченончного холестаза на уровне гепатоцитов являются:
а) снижение проницаемости мембран, в частности, при нарастании в них соотношения холестерин/фосфолипиды и замедление скорости метаболических процессов;
б) подавление активности мембраносвязанных ферментов(АТФ-азы и других, принимающих участие в процессах транспорта через мембрану);
в) перераспределенеие или снижение энергетических ресурсов клетки со снижением энергетического обеспечения экскреторной функции;
г) снижение метаболизма желчных кислот и холестерина.
Характерными примера холестаза 1-го типа являются гормональные, лекарственные (тестостероновые) жнлтухи.
Первичным патогенетическим звеном внутрипеченочного холестаза на уровне желчных ходов является, по видимому, нарушение экскреции протоковой фракции желчи. Это может быть связано с токсическим действием компонентов желчи, в частности, литохолевой кислоты, которая разобщает окислительное фосфорилирование и ингибирует АТФ-азу и тем самым блокирует транспорт электролитов. Блокировка может нарушать формирование и экскрецию желчи на уровне желчных ходов, так как протоковая фракция желчи формируется в основном из жидкости,обогощенной электролитами. Это может привести к сгущению желчи и образованию так называемых желчных тромбов.
Примером холестаза 2-го типа является аминозиновая, медикаментозная желтуха.
3-ий тип представлен так называемой внепеченочной, а точнее, подпеченочным холестазо и связан с непеченочной обтурацией желчных путей: он возникает в результате механичес-
кого препядствия в области печеночного или общего желчного протоков. Классическим примером такой разновидности является сдавление опухолью паралатеральной зоны или закупорка камнем общего желчного протока. особенно выраженный и длительный
холестаз приводит к комплексу метаболических нарушений – холемии.
ИНДИКАТОРЫ холестатического синдрома: щелочная фосфотаза, кислая фосфотаза, 5-нуклеотидаза, повышение желчных кислот и холестерина в крови, билирубинемия.
СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Портальная гипертензия – повышение давления в бассейне второй вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы поратльной гипертензии:
1. Постгепатическую (надпеченочную) – связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены.Примеры: синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли (лейомиома и другие), повышение давление в нижней полой вене при сердечной правожелудочковой недостаточности.
2. Внутрипеченочную – связана с блоком в самой печени.Пример: 0 циррозы печени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и т.д.
Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:
а) постсинусоидальный (пример выше);
б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая печень);
в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);
3. Прегепатическую (подпеченочную) – связана с препятствием в стволе воротной вены или ее крупных ветвей.
Примеры: тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухолью и т.д.
Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипертензии является механическое препятствие оттоку крови.
Наиболее характерное следствие портальной гипертензии -образование колатералей между бассейном вортной вены и системным кровотоком.
При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные аанастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.
При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.
Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма многообразны. К важнейшим из них относятся:
1. Бактериемия (результат выключения РЭС печени), обусловливающая повышенный риск “метастатической” инфекции.
2. Эндотоксемия.
3. Гиперантигенемия – перегрузка антигенным материалом кишечного происхождения иммунной системы организма.
С повышением давления в воротной вене связана и образование асцита. Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии.
Какие же факторы способствуют образованию асцита?
1. Повышение лимфопродукции в печени, связанное с блокадой оттока венозной крови из печени.
2. Падение коллидно-осмотического давления плазмы, связанное, в первую очередь, со снижением синтеза альбуминов печенью.
3. Изменение гормонального обмена – вторичный альдостеронизм.
4. Нарушение функции почек, связанное с нарушением оттока крови из почек.
СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Понятие “недостаточность” до настоящего времени не
имеет удовлетворительного определния. Применительно к печени этим термином обычно обозначают различные степени повреждения органа с выпадением его функции, приводящих к ухудшению общего состояния организма.
“Недостаточность” в общем виде можно определить как состояние при котором имеется несоответствие между потребностями организма и возможностями органа.
Термин “печеночноая недостаточность” в настоящее время служит для обозначения разных состояний, порой несопостовимых. Так, Х.Х.Мансуров (1972) под печеночной недостаточ-
ностью понимает нарушение какой-то одной или нескольких функций печени. Другие авторы (Шерлок и др.) с печеночной недостаточностью обязательно связывают появление мозговой
симптоматики или неврологических симптомов, третьи – только развитие прекоматозного или коматозного состояния. А.Ф.Блюгер (1975) под печеночной недостаточностью понимает как
собственно печеночные, так и вторичные церебральные расстройства.
ПРИЧИНЫ, вызывающие развитие печеночной недостаточности, можно объединить в пять групп:
1. Заболевание печени – острые и хронические гепатиты, портальный, постнекротический и билиарный циррозы печени,альвикоккоз, злокачественные новообразования печени и другие. Печеночная недостаточность является основным проявлением перечисленных страданий, определяет их клиническую картину и изменения биохимических показателей.
2. Обструкция желчных протоков – желчекаменная болезнь, опухоль печеночного или общего желчного протоков, опухоль или стеноз фатерова соска, опухоль головки поджелудочной железы и другие.Повышение давления в желчных протоках приводит к развитию желчной гипертензии и нарушению секреции гепатоцитами.Это в свою очередь приводит к нарушению крово- и лимфообращения в печени, изменениям органной микроциркуляции. Вся совокуп-ность указанных факторов ведет к развитию дистрофических изменений в гепатоцитах и билиарному циррозу печени.
3. Заболевания других органов и систем – сосудов и сердца, системные заболевания соединительной ткани, эндокринные и инфекционные болезни.В большинстве случаев печеночная недостаточность возникает при хроническом течение таких заболеваний.
4. Отравление гепатотопным токсическими веществами четыреххлористый углерод, бензол, фторотан, яды грибов и другие. Нередко токсическими веществами являются относительно ин-
дифферентные лекарственные препараты (антибиотики, аминазин и др.).
5. Экстремальные воздействия на организм – обширные травмы, ожоги, шок, обширные кровопотери, массивное переливание крови, тяжелые гнойные осложнения и другие.
При развитии печеночной недостаточности в клинической практике наибольший удельный вес имеют 1, 2 и 3 группы причин.
Многообразие функций печени и их раздельное повреждение делает необходитмиым при определении “печеночная недостаточность” уточнять комплекс пораженных функций. На основании этого синдромом печеночной недостаточности можно разделить на несколько форм:
1. Печеночно-клеточная желтуха.В основе изменений лежит возвращение билирубина в кровь
после его кньюгации и нарушение захвата свободного билирубина гепатоцитами. Такие изменения происходят из-за нарушений самих гепатоцитов. В отличии от холестаза при пе-ченочно-клеточной желтухе нет изменения в обмене липидов.
2. Преимущественное нарушение белковосинтетической функции.В основе поражения лежит нарушение образования белков (в частности, альбуминов) и нуклеиновых соединений, играющих роль коферментов и обеспечивающих нормальный обмен веществ в организме происходят резкие изменения: снижается содержание альбуминов в плазме и, следовательно, снижается онкотическое давление плазмы; повышается уровень свободных аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия.
3. Геморрагический диатез. В основе геморрагических расстройств лежит нарушение син-
теза прокоагулянтов. Определенную роль играет также недостаточная инактивация фибринолиза. В крови снижается количество фибриногена, протромбина, проакцилирина, проконвертина, плазминогена; повышается уровень свободных аминокислот, аминного азота, развивается аминоацидурия.
Печеночная недостаточность может сопровождаться нарушением подавляющего большинства функций, такое состояние обозначают термином “субтотальная печеночная недостаточность”.
З.И.Гальперин отдельно выделяет ГЕПАТОЦЕРЕБРАЛЬНУЮ или ПЕЧЕНОЧНО-МОЗГОВУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.
Прогрессирование патологического процесса в печени приводит к развитию новой клинической симптоматики, выражающейся в появлении комплекса психических и неврологических расстройств, потери сознания с развитием коматозного состояния.
Большинство авторов (Хазанов А.М., Мансуров Х.Х.) выделяют две основные формы гепатоцеребральной недостаточности, называя ее печеночной:
1. Эндогенная, при которой роль принадлежит нарушениям в самой печени при поражении ее паренхимы (печеночно-клеточная недостаточность).
2. Экзогенная (порто-кавальная), обусловленная в основном сбросом богатой аммиаком крови в общий круг кровообращения. Развивается при выраженной портальной гипертензии, когда большая часть портальной крови сбрасывается через порто-кавальные шунты в общий кровоток.
Подавляющее число гепатологов разделяют гепатоцеребральную недостаточность на три стадии, выделяя в каждой из них главные признаки:
1 стадия – стадия эмоционально-психических расстройств.
2 стадия – стадия неврологических расстройств с нарушением сознания.
3 стадия – стадия отсутствия сознания (комы).
Механизмы развития печеночнной комы носят сложный характер и изучены далеко не полностью. Современное представление о печеночной коме возникло на основании представления о той важной роли, которую печень играет в обезвреживании различных веществ, поступающих из кишечника в кровь.
Общепризнано, что клиническая картина комы определяется токсическим повреждением головного мозга. Однако, какие именно химические вещества обусловливают это повреждение и образуются ли они вне головного мозга и проникают в спиномозговую жидкость или образуются в самом мозгу, остается не ясным.
Большинство гипотез обсуждают нарушения метаболизма аммиака в патогенезе комы. Аммиак образуется во всех тканях,где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровеносное русло из желудочно-кишечного тракта.
Помимо этого, при печеночной коме наблюдается увеличение содержание в крови других веществ, возникающих в процессе белкового обмена: аминокислот и продуктов их обмена – фе-
нолов, индолов, амино; производных пировиноградной и молочной кислот – ацетоина и 2,3-бутиленгликоля.
У больных печеночной комой отмечается значительное повышение содержания в крови низкомолекулярных жирных кислот масляной, капроновой, валериановой, которрые также рассматриваются как церебротоксические субстанции.
При печеночной коме наблюдается повышение содержания в крови прямого и непрямого билирубина, конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот, особе-нно,хенодезоксихолевой.
Обсуждается значение нарушения электролитного обмена и кислотно-основного равновесия в патогенезе печеночной комы.При экзогенной коме отмечают гипокалиемию и снижение внутриклеточного уровня калия, гипокалиемический внеклеточный алкалоз в сочетании с внутриклеточным ацидозом. Считают, что это способствует усилению токсического действия аммиака.
Таким образом, при гепатоцеребральной недостаточности имеет место накопление в крови различных церебротоксических веществ. Для экзогенной комы характерно нарастание уровня
аммиака, для эндогенной – других промежуточных продуктов обмена веществ. Для экзогенной характерно нарастание уровня аммиака, для эндогенной – других промежуточных продуктов об-
мена веществ: ароматических и серусодержащих аминокислот,пировиноградной, молочной, кетоглутаровой и лимонной кислот,ацетона, 2,3-бутиленгликоля, низкомолекулярных жирных кислот.
В последнее время накопилось достаточно данных, раскрывающих взаимоотношения печени и головного мозга. Результаты этих исследований в основном могут быть сведены к трем наиболее распространенным в настоящее время концепциям, которые пытаются объяснить механизмы церебральных нарушений при печеночной коме:
1. Теория ложных мозговых переносчиков.
2. Теория сниженного энергометаболизма.
3. Теория прямого мембранного нейроэффекта.
Согласно ПЕРВОЙ теории, в качестве ложных мозговых переносчиков выделяют: биогенные амины – октопамин, бета-фенилэтиамин; некоторые низкомолеклярные жирные кислоты – масля-
ная, валериановая, капроновая; аминокислоты – фенилаланин,триптофан. Указанные соедине-ния при печеночной коме могут аккумулироваться в центральной нервной системе, вытесняя
нормальные нейромедиаторы, и блокировать генерацию и проведение нервных импульсов.
Согласно ВТОРОЙ теории – теории сниженного энергометаболизма, при печеночной коме происходит снижение потребления кислорода клетками головного мозга, что приводит к снижению образования энергии в форме АТФ. Кроме того, отмечается повышение активности ферментов класса АТФ-аз. А также, имеет место нарушение включения пировиноградной кислоты в цикл Кребса, что в еще большей степени усугубляет энергодефицит.Таким эффектом обладает аммиак и альфа-кетоглутаровая кислота.
ТРЕТЬЯ теория – теория прямого мембранного нейроэффекта, связана с действием церебротоксинов на трансмембранный потенциал нервных клеток путем изменения активности натрий-калиевой АТФ-азы, что может привести в входу внутрь клетки избытка натрия и калльция.
ЖЕЛТУХИ
Под ЖЕЛТУХОЙ понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными пигментом – билирубином. Желтуха, связанная с гипербилирубинемией, является истинной желтухой. Гораздо реже встречаются так называемые ложные желтухи. Их основные причины:
1) прокрашивание покровных тканей лекарствами (акрихин и другие),
2) прокрашивание покровов естественными пищевыми красителями (морковь, тыква и т.д.).
Предлагаю Вам деление желтух, представленное в монографии А.И.Хазанова:
1. Надпеченочные (гемолитические анемии).
2. Внутрипеченочные:
– паренхиматозно-микросомальные (синдром Жильбера),
– паренхиматозно-цитолитические (острые гепатиты, хронические активные гепатиты, обострение циррозов печени, “шоковая печень”),
– паренхиматозно-экскреционные (синдром Дабина-Джонсона),
– паренхиматозно-холестатические (острый лекарственный гепатит с холестазом – тестостероновый),
– канализационно-холестатический (острый вирусный, алкогольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный гепатит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).
3. Подпеченочные (канализационно-обструкционные).
Патофизиология гипербилирубинемии (желтуха).
Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он забирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуроновой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина
выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появляется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов:
1. Избыточная продукция билирубина;
2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови;
3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени;
4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь;
5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.
Нормальный уровень билирубина в плазме составляет 0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижимая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не может приводить к появлению более высокого уровня в плазме неконьюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образование билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).
Неконъюгированная гипербилирубинемия.
Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается при:
1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;
2. при нарушении поглощения билирубина печенью;
3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.
Повышенное образование билирубина.
Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.
Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% циркулирующего объема крови (около 50 мл) и, 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физио-таким образом, около
логических условиях ежедневно из гемоглобина образуется примерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, описанным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи повышение неконъюгиро-ванного билирубина является характерным,также концентрации конъюгированного билирубина (
Шунтовая гипербилирубинемия.
Часть суточного оборота происходит не из распада гемоглобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (посредством распада гема, который не используется для эритропоэза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, “рано маркированный” билирубин (шунтовый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного оборота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве источника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие
неэффективного эритропоэза.
При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос-шему образованию “рано маркированного” билрубина с повышением неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги-
пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и нарушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.
Нарушение поглощения печенью билирубина.
Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее частым нарушением поглощения билрубина в печени является синдром Жильберта.
Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха).Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежающейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).
Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает
желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдается только в связи с ограничениями питания, например,после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в течении 48 часов (90).
Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), которая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у
больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению неконъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения неконъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).
Нарушение печеночной конъюгации билирубина.
В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два
других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недостатка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).
Физиологическая желтуха новорожденных.
Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгированную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место переход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуронирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает полную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарастает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновременно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением
неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и,таким образом, к ядерной желтухе.
Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолитическая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нормальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом,об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что,как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьшение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело;концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутствуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Может иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ
(ферментопатические гипербилирубиненемии)
Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени для конъюгированного билирубина относятся:
1. Синдром Дабин-Джонса;
2. Синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент
обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в
плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени,как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгированного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограничены. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как правило, желчный пузырь не виден (36).
По уменьшению билиарной секреции конъюгированного билирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флуктурирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаруживает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последующейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джонсона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с
помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит рефлекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения
бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- который, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона – наследуется
аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА
Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу.
Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе заболевания играют роль:
1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих непрямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и У.
2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы.
3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепатоцита.
Клинические варианты синдрома Жильбера:
1. Синдром Мейленграхта – гипербилирубинемия, возникающая в период полового созревания.
2. Синдром Калька – гипербилирубинемия, возникающая после перенесенного вирусного гепатита.
СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА
Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуронилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразования в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, салицилатов и других.
Известны два типа заболевания:
1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение билирубина в желчи, билирубинемия достигает огромных размеров, что может привести к развитию ядерной желтухи. По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует полностью.
2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержание билирубина в желчи, относительно невысокая билирубинемия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-билирубину.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе
При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы печени, при гепатите или при циррозе печени, преимущественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин,
хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается, вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).
Гипербилирубинемия при холестазе.
Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи,вызванные или механической обструкцией потока желчи (запорная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции)(68,76).
Гипербилирубинемия при застойной желтухе (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция).
Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль,воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением щелочной фосфатазы, гамаглютаминатранспептидазы, желчных кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделение билирубина обеспечивается через другой печеночный проток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus choledochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билирубина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного билирубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии
компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место,например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.
Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возникает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят нарушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло-
гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от поглощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внутрипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъюгированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханизмы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и
причины их весьма многообразны.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс-
твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреждение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному холестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным образом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который характеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.
Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это осложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболевании неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.
Печеночная энцефалопатия (печеночная кома) – недостаточность печени.
Понятие “печеночная энцефалопатия (печеночная кома)” включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или
вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому,можно принять классификацию, не смотря на различные этиологические факторы печеночной энцефалопатии при острых наруше-
ниях функции печени и прициррозе печени с или без хронического портально-системного анастомоза.
Печеночные энцефалопатии при острых нврушениях функции печени
Острое нарушение функции печени может наступать как осложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный гепатит, острое ожирение печени при беременности, гепатит,вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикаментами, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жировая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие вирусных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях печени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризу-
ется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопатии. Синдром острого поражание печени может иметь место вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асцитом, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотечения – также вследствие недостаточного синтеза факторов свертывания крови – в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расплавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гликогена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаруживаться “Foefor hepaticus”, сладковатый запах выдыхаемого
воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обусловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метионина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-химически острое поражение функции печени в ранней фазе характеризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и билирубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени полужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие гепатита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшается. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями
времени полужизни значительно понижены. Изменение электролитов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, изменения кислотно-щелочного равновесия характе-ризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также ацидозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.
Клинические проявления печеночной энцефалопатии.
Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторики и изменениями лабора-торных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с рас-топыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести печеночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарастают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, когда нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.
Патогенез печеночного энцефалопатии.
Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями,поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответствены:
1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2.образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образование нормальных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие необезвреживаемых печенью продуктов метаболизма.
К веществам, которые при заболеваниях печени обезвреживаются неполностью, и ответственны за возникновение печеночной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе-
риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воздействия не ясен.
Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.
В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питанием, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется также при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза-
ми). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекаюся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.
При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного
NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности при циррогзе печени также вследствие окольного течения богатой аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосистемные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печениm тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через гематоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:
NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+
в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциированного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам-
моний проникает в ткань мозга.
Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глютамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глютамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония,например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов переходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или переводится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).
На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохондриями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь-
ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через гематоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокислоты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматических аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).
Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.
Печеночная энцефалопатия вследствие образования ложных нейротрансмиттеров
Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выдающийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера, то при хронических заболеваниях печени в плазме повышается содержание указанных ранее аромати-
ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), которые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси-
геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливается печеночная энцефалопатия (26).
В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вводимые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следовательно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.
Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного образования нормальных нейротрансмиттеров
Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе печеночной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.
Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается и она в больших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким образом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.
Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно
действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяется неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме печеночной энцефалопатии (41)(рис.34.20).
ЛИТЕРАТУРА
1. Гальперин Э.И., Семяндяева М.И., Неклюдова Е.А. Недоста-
точность печени.-М.: Медицина, 1978.-328 с.
2. Алажиль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей
у детей: Пер. с англ.-М.: Медицина, 1982.-486 с.
3. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология.-М.:
Медицина, 1984.- 405 с.
4. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с
чешск.-М.: Медицина, 1985.-430 с.
5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы
печени.-М.: Медицина, 1987.-270 с.
6. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезнй пече-
ни.-М.: Медицина, 1988.-304 с.
7. Классификация и критерии диагностики внутренних болезней.
Под ред. А.Д.Куимова, Новосибирск, 1995 – 107 – 114 с.
8. Klinische Pathophysiologie. Stuttgert – New York, 1987 –
864 – 900 с.