Курсовая работа
«Разработкалабораторного регламента производства изотонического раствора натрия хлорида0,9% для инъекций (на 1000 л в ампулах по 10 мл)»
Оглавление
1 Характеристика конечной продукции производства
2 Химическая схема производства
3 Технологическая схема производства
4 Аппаратурная схема производства
5 Характеристика сырья, материалов и полупродуктов
6 Описание технологического процесса
7 Материальный баланс
8 Переработка и обезвреживание отходов производства
9 Контроль производства и управление технологическим прцессом
10 Охрана труда и техники безопасности, пожарная безопасность,производственная санитария и условия труда работников
11 Охрана окружающей среды
12 Перечень производственных инструкций
13 Технико-экономические нормативы
14 Информационные материалы
Список использованных источников
/>1 Характеристикаконечной продукции производства
Раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций
Solutio Natrii chloridi 0,9% pro injectionibus
Характеристикаготового продукта: бесцветная, прозрачнаяжидкость. В 1 мл препарата должно быть 0,0072-0,0108 г натрия хлорида.
Упаковка: Выпускается в ампулах по 5 мл, 10 мл и 20 мл, во флаконах – по250 и 400 мл.
Хранение: в хорошо укупоренной таре.
Применение: поддерживает соответствующее осмотическое давление плазмы, кровии внеклеточной жидкости. Применяется для дегидратации и дезинтоксикации.
Состав:
Натрияхлорида 9 г
Воды дляинъекций до 1 л/>/>2 Химическая схемапроизводства
В процессе производства раствора натрия хлорида химическихпревращений не происходит.
3 Технологическаясхема производства
/>
4 Аппаратурнаясхема производства
/>
Рисунок 1. Схемааппарата АП-2М2 для наружной мойки ампул.
1- корпус;2 – промежуточная емкость; 3 – кассета с ампулами; 4 – душирующее устройство; 5– крышка; 6 – рабочая емкость; 7 – система клапанов.
/>
Рисунок 2. Устройствоаппарата модели АП – 30 для параконденсационной мойки ампул
1 – емкостьаппарата; 2 – крышка; 3 – пневмоцилиндр для подъема и опускания крышки; 4 –холодильник; 5 – держатель кассеты; 6 – кассета с ампулами; 7 – распылитель дляподачи холодной воды в холодильник; 8 – клапаны на сливных патрубках; 9 –сборник; 10 – трубопровод подачи пара; 11- трубопровод подачи обессоленнойводы; 12 – трубопровод подачи дистиллированной воды; 13 – фильтр на воздушнойподушке.
/>
Рисунок 3.Принцип работы ионообменной установки.
/>
Рисунок 4. Принципработы термокомпрессионного аквадистиллятора.
/>
Рисунок 5.Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2).
1- корпусаппарата; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубокподачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7- бак для слива раствора изаппарата; 8- контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9- контактныйвакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопроводподачи раствора; 11 – вакуумпровод.
/>
Рисунок 6. Устройствомашины для запайки ампул с инертной средой.
1 –станина; 2- питатель для ампул; 3 – барабан для заполнения ампул инертнымгазом; 4- ротор; 5 – горелка; 6 – кассета для сбора запаянных ампул; 7-патрубок для отсоса продуктов горения.
/>
Рисунок 7.Устройство парового стерилизатора.
1 – корпус;2- крышка; 3 – теплоизоляция; 4 – стерилизационная камера; 5 — клапан предохранительный;6 – пульт управления; 7 – полка; 8 – подача острого пара.
/>
Рисунок 8. Устройствополуавтомата для маркировки ампул.
1 – корпус;2 – регулирующее устройство; 3 – ванна; 4 – ракель; 5 – формный цилиндр; 6 –офсетный цилиндр; 7 – бункер; 8 – барабан подачи; 9 – направляющие.
/>5 Характеристика сырья, материалов и полупродуктов
Таблица 1.Характеристика сырья, материалов и полупродуктовНаименование Обозначение НД Сортность или артикул Показатели, обязательные для проверки Регламентируемые показатели с допустимыми отклонениями 1 2 3 4 5 Натрия хлорид ГФРБ Т. 3, с. 435 По ГФРБ Содержание действующего вещества в препарате Не менее 99,0% и не более 100,5% в пересчете на сухое вещество Описание Белый кристаллический порошок, либо белые крупинки Растворимость Легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле Прозрачность и цветность Должен быть прозрачным и бесцветным Бромиды Не более 0,01% Ферроцианиды, йодиды, нитраты Не должно быть Фосфаты Не более 0,0025% Сульфаты Не более 0,02% Алюминий Не более 0,00002% Мышьяк Не более 0,0001% Железо Не более 0,0002% Магний и щелочно-земельные металлы Не более 0,01% Калий Не более 0,05% Тяжелые металлы Не более 0,0005% Потеря в массе при высушивании Не более 0,5% Бактериальные эндотоксины Менее 5 МЕ/г Микробиологическая чистота Не обладает антимикробным действием Вода для инъекций ГФРБ Т.2, с. 95 По ГФРБ Описание Бесцветная прозрачная жидкость без вкуса и запаха рН 5,0-7,0 Сухой остаток Не более 0,0001% Восстанавливающие вещества, диоксид углерода На должно быть Хлориды, сульфаты, кальций, тяжелые металлы Не должно быть Аммиак Не более 0,00002% Пирогенность Должна быть апирогенной Не должна содержать антимикробных веществ и других добавок Микробиологическая чистота Не более 100 микроорганизмов в 1 мл />6 Описаниетехнологического процессаВР 1.1 Подготовка помещений
Производство стерильных лекарственныхсредств должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушнымишлюзами для обеспечения доступа персонала и (или) перемещения оборудования иматериалов. В чистых помещениях необходимо поддерживать соответствующий уровеньчистоты и подавать воздух через фильтры необходимой эффективности.
Подготовка первичной упаковки,производство и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах.
Чистые помещения для производствастерильных лекарственных средств классифицируются в соответствии с требованиямик окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенногоуровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии.
Для обеспечения соответствия чистыхпомещений требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проектдолжен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенномсостоянии.
Оснащенное состояние — состояние, вкотором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностьюукомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояниечистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует втребуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильныхлекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А — локальная зона для проведенияопераций, представляющих высокий риск для качества продукции, например: зонынаполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудованияв асептических условиях;
В — зона, непосредственно окружающаязону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D — чистые зоны для выполнения менееответственных стадий производства стерильных лекарственных средств (таблица 2).
Таблица 2. Классификация зон позагрязнению воздуха частицамиТип зоны Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц, равном или большем в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии 0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм A 3500 1 3500 1 B 3500 1 350000 2000 C 350000 2000 3500000 20000 D 3500000 20000 Не регламентируется Не регламентируется
Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки инаполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовлениерастворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-гокласса — для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-гокласса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.
Требованияк другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят отпродукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны склассами чистоты.
Таблица 3. Пределы допустимогомикробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянииТип зоны Рекомендуемые пределы микробного загрязнения в воздухе, КОЕ/куб. м седиментация на чашку диаметром 99 мм, КОЕ за 4 ч. контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка A Ленты конвейеров не должны пересекатьразделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотойвоздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации.
Конструкция, установка и расположениеоборудования, мест соединения и зон обслуживания должны предусматриватьвозможность работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонтснаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следуетвыполнять после максимально полной разборки оборудования.
Если при проведении техническогообслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушенуровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следуетвыполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этогооборудования (зоны).
Получение воды требуемого качествадолжно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническимобслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускаетсяэксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности.Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнятьтак, чтобы исключить рост микроорганизмов, например за счет постояннойциркуляции воды при температуре выше плюс 70°С.
Все критическое оборудование(стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовыефильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежататтестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный вводв действие должен быть разрешен в установленном порядке.ВР 1.3 Подготовка персонала
В чистых зонах должно находитьсяминимально необходимое количество персонала, что является особенно важным приасептическом производстве. Проверки и контрольные операции следует, повозможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.
Весь персонал (в т.ч. персонал, занятыйочисткой и техническим обслуживанием), работающий в вышеупомянутых зонах,должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильныхлекарственных средств, включая гигиену и основы микробиологии.
Не допускается вход в зоны стерильногопроизводства персонала, работающего с материалами из тканей животных иликультурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическомпроцессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдениеспециальных инструкций для входа в эти зоны.
Необходимо соблюдать требования к личнойгигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственныхсредств, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любыхфакторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверхдопустимой нормы. Следует организовать контроль за состоянием здоровьяперсонала. Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии синструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначеннойдля чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны. В чистых зонах персоналузапрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применятькосметику.
Одежда и ее качество должнысоответствовать технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так,чтобы обеспечить защиту продукции от загрязнений.
Зона D. Головной убор должен закрыватьволосы. Борода также должна быть закрыта (специальной маской). Следует носитьзащитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемыеповерх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникновения любогозагрязнения в чистую зону извне.
Зона С. Головной убор должен закрыватьволосы. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельныйили состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкойи соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокнаили частицы.
Зоны А и В. Головной убор долженполностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головногоубора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобыпредотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые илиполимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя частьштанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды — в перчатки.Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживатьчастицы, отделяющиеся от тела.
Наружная одежда не должна попадать впомещения для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и Вдолжен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во времяработы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следуетменять, по крайней мере, один раз в смену.
Одежда, предназначенная для чистой зоны,должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накоплениезагрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться.ВР 2.1 Подготовка ампул
Подготовкаампул включает их получение. Ампулы получают из стеклодрота (стеклянные трубкиодинаковой длины и толщины, но разного диаметра). Стеклодрот калибруют, чтобыполучить ампулы одинакового объема. Калибровка проводится вручную или припомощи приспособлений по наружному диаметру.
Мойкастеклодрота производится в установке для мойки исушки стеклянных трубок ( стеклодрота) камерного типа. Трубки загружаются в контейнер ввертикальном положении, и он закатывается внутрь камеры с помощьюпневмопривода. Дверикамеры герметизируются и включается система автоматического управления режимамойки. Камера с трубками заполняется водопроводной водой, жидкость нагреваетсядо кипения. Замачивание продолжается в течение 1 часа при температуре 60°С.Затем проводится барботирование подачей пара в течение 40 минут. После этогожидкость из камеры сливается. В душирующее устройство подается под давлениемдеминерализованная вода. С помощью пневмоцилиндров форсунки душирующегоустройства перемещаются в горизонтальной плоскости, душирование проводится втечение 30-60 минут. Жидкость из камеры сливается.
Сушка производится горячим профильтрованным воздухом стемпературой 60°С — 15-20 минут.
Качество мойки проверяется визуально путем осмотра внутреннейповерхности при освещении пучка трубок с противоположной стороны. Поверхностьдолжна быть ровная без заметных механических включений.
Из подготовленного стеклодрота изготавливают ампулы на полуавтоматетипа «Амбег». По конструкции – 16 или 30-тишпиндельный. Стеклянная трубкавставляется через патрон верхнего шпинделя до упора, затем поднимается покопиру патрон нижнего шпинделя, опирающийся на ролик, и захватывает конецтрубки. Включается горелка. В это время дрот вращается вокруг своей оси иразмягчается. Горелка тухнет и нижний патрон опускается, растягивая дрот,получается шейка ампулы. Затем дрот подходит к другой горелке, которая имеетострое пламя и перерезает трубку. Перерезанные концы трубки заплавляются.Одновременно получается донышко новой ампулы и герметизируется готовая ампула,которая выпадает из патрона на лоток. Цикл повторяется.
Далее проводят отжиг ампул для снятия внутреннего напряжения встекле и увеличения перекисной устойчивости ампул. Для отжига используют печи сгазовым (или электрическим) обогревом. Ампулы нагревают до 560-580°С. Затемвыдерживают при этой же температуре 7-10 минут. Охлаждают постепенно: сначаладо 200°С в течении 30 минут, затем до 60°С и далее до комнатной температуры втечении 5 минут.
Вскрытие капилляров проводится так, чтобы ампулы получалисьодинаковой высоты. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные игладкие края.
Вскрытие ампул проводят на полуавтоматах роторного типа. Вкачестве транспортера применяется ротор с гнездами для ампул, они перемещаютсяк вращающемуся дисковому ножу. Возле ножа ампула начинает вращаться за счеттрения ее о неподвижную пластину, укрепленную на корпусе. Дисковый нож делаетна капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счеттермоудара при нагревании горелкой. После вскрытия капилляр оплавляетсягорелкой, и ампула поступает в бункер для набора в кассеты.
Вначале осуществляют наружную мойку ампул душированием (рисунок 1).Кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют деминерализованнойводой с температурой 60°С. Во время мойки кассета с ампулами совершаетвращательное движение под давлением струй воды, что способствует одинаковойочистке всей наружной поверхности.
Далее производят внутреннюю мойку ампул параконденсационнымметодом на аппарате АП-30 (рисунок 2). Через холодильник и аппарат пропускаютпар. После заполнения паром в холодильник подают холодную воду, парконденсируется. Создается вакуум, который частично высасывает воздух из ампул. Этаоперация повторяется несколько раз до полного удаления воздуха из ампул. Ваппарат подают воду не ниже 80°С, которая заполняет ампулы. Затем подают вхолодильник холодную воду, пар конденсируется, создается вакуум, при которомвскипает вода внутри ампулы и выбрасывается наружу. Цикл повторяется несколькораз, очищенные ампулы извлекают из аппарата.ВР 2.1 Подготовка растворителя
Вода для инъекций – вода, использующаяся в качестве растворителяпри изготовлении лекарственных средств для парентерального применения, или длярастворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств дляпарентерального применения перед использованием.
Воду для инъекций получают из воды деминерализованной.
Водудеминерализованную можно получать с помощью ионного обмена (рисунок 3) и спомощью методов разделения через мембрану (обратного осмоса, электродиализа,ультрафильтрации и др.)
Вода дляинъекций получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды вспециальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов являютсяиспаритель, конденсатор и сборник.
Дляполучения воды для инъекций применяют различные аппараты. Можно использоватьтермокомпрессионный аквадистиллятор (рисунок 4). Питание данного апппаратаосуществляется водой деминерализованной. Вода в данный прибор подается черезрегулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю частьконденсатора-холодильника (1), заполняет его межтрубное пространство,направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее – в трубкииспарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения иобразующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). Вкамере испарения создается небольшое разрежение закипание воды в трубках – притемпературе 96°С. Вторичный пар в компрессоре снимается, его температураповышается до 103-120°С. Как греющий он проходит в межтрубное пространствоиспарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространствеобразуется конденсат, который направляетсся в верхнюю частьконденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята.Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так каккапельная фаза испаряется на стенках трубок.
Нагреваниеи кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое равномерно и безперебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота паровогопространства.
Наиболеечасто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы- многоступенчатые;они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально.
ДистилляторыFinn-Aqua предназначены для перегонкиводы, прошедшей ионообменную очистку.
Работадистилляционных колон Finn-Aqua основана на двух принципах: мгновенном испарении подаваемой водыи механическом центробежном отделении пирогенных веществ и механическихвключений.
Возможнополучение стерильной и апирогенной воды методом ультрафильтрации или обратногоосмоса.ВР 2.3 Подготовка фильтров
Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор отконтакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы;обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделениюволокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам именять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состави свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательнымивеществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию.
Фильтр ХНИХФИ состоит из корпуса и перфорированной трубки, накоторую плотно и ровно наматывается фильтрующий материал. Корпус фильтраизготовлен из нержавеющей стали. На внутренний цилиндр укрепляется два слояткани и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра.Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к немутрубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкостидолжна быть около 1 м.
Подготовка фильтра осуществляется подачей воды очищенной ввыпускной патрубок в течение 1,5 часов.ТП 1.1 Растворение лекарственного вещества
Дляприготовления раствора используют натрия хлорид сорта «Для инъекций».
Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты ссоблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидныхламп.
Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах изфарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять наприготовляемый раствор или загрязнять его.
Перед работой реактортщательно моют и ополаскивают водой очищенной.
Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий изогнутыелопасти. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, чтоприводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объемеаппарата.ТП 1.2 Фильтрование
Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматическиобеспечивающей постоянное давление на фильтр. Фильтруемый раствор при помощивакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость иемкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике,откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется спомощью клапана.
При значительном сопротивлении фильтров к сборнику подключаютвакуум, постоянство которого автоматически регулируется.ТП 2.1 Наполнение ампул
Проводится в помещениях первого (А) класса чистоты с соблюдениемвсех правил асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть большеноминального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФРБустанавливает объем заполнения 10,5 мл для ампул с номинальным объемом 10 мл.
Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения (рисунок 5) изапайки ампул шприцевым способом (рисунок 6) с помощью мембранного дозатора.
Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованноговоздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул.Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглуподается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор,вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.
Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФколичество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочнымшприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы недолжен быть меньше номинального.ТП 2.2 Запайка ампул
Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайкиампул. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампулаприжимается к роликам, вращается, горелка разогревает участок капилляра в местезапайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампулапо транспортеру толкателем подается в приемный питатель.ТП 2.3 Проверка качества запайки
Заполненную кассету с ампулами ставят в вакуум-аппарат капиллярамикнизу, а затем донышками книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул,имеющих незапаянные капилляры, а также трещины отсасывается. Его собирают,фильтруют и вновь используют для заполнения ампул.ТП 3.1 Стерилизация
Ампулы с раствором стерилизуют насыщенным паром при избыточномдавлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе АП-7 (рисунок 7).Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции,через другую — выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогреваетсяглухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подаетсяострый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давленияпо манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой.Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизациейпомещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительностьстерилизации — 8 минут.ТП 3.2 Проверка герметичности ампул
Послестерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полногопогружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20-25минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшимподкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают.ТП 4 Стандартизация
1 Подлинность (идентификация).
1) 5 мл испытуемого образца упаривают до объема 1 мл. Полученныйраствор дает реакцию на натрий.
2) К 2 мл испытуемого образца прибавляют 0,5 мл кислоты азотнойразведенной, 0,5 мл раствора серебра нитрата. Образуется белый творожистыйосадок, нерастворимый в кислоте азотной разведенной и растворимый в растворе аммиака.
2 Количественное определение.
К 1,0 млиспытуемого образца прибавляют 5 мл воды, 2 капли раствора калия хромата ититруют 0,1М раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания осадка. 1мл 0,1М раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг натрия хлорида.
3 Отсутствие механических включений.
Контрольрастворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженнымглазом в затемненном помещении на белом и черном фонах, освещенныхэлектрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см.Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверхдонышками и просматривает на белом и черном фонах. Затем ампулы плавнымдвижением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают набелом и черном фонах.
4 Стерильность.
Изпростерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ вбактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул в строгоасептических условиях и посев раствора на питательные среды. Если хотя бы изодной ампулы раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.
5 Пирогенность.
Испытаниена пирогенность проводится в бактериологической лаборатории биологическимметодом. Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введенияраствора испытуемого вещества.
Испытуемыйизотонический раствор натрия хлорида подогревают до 37°С и вводят в ушную венукролика в объеме 10 мл в течение 2 минут. Перед введением дважды через каждые30 минут измеряют температуру тела кроликов, результаты должны отличаться неболее чем на 0,2°С. Результат последнего измерения принимают за исходнуютемпературу. После введения испытуемого раствора температуру измеряют триждычерез 1 час. Раствор лекарственного вещества считают не пирогенным, если суммаповышений температуры меньше или равна 1,4°С. Если эта сумма превышает 2,2°С,то раствор считают пирогенным.
6 Бактериальные эндотоксины.
Испытаниена бактериальные эндотоксины проводят для определения наличия эндотоксинов,источником которых являются грамотрицательные бактерии, с использованием лизатаамебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus.
Существуеттри принципа проведения данного испытания: принцип гель-тромба, основанный наобразовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении врезультате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанныйна появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенногокомплекса.
Испытаниевыполняют в условиях, не допускающих загрязнения посторонними эндотоксинами.Всю стеклянную посуду и другую термоустойчивую аппаратуру депирогенизируют всухожаровом шкафу с использованием процесса с подтвержденной эффективностью. Общепринятыминимальные значения времени и температуры обработки, составляющие 30 минут и250°С, соответственно. При использовании пластиковой аппаратуры, например,микротитрационных планшетов и наконечников для автоматических пипеток, следуетпродемонстрировать отсутствие на ней поддающихся определению эндотоксинов имешающих факторов.
Исходный стандартный раствор эндотоксина готовят и хранят, следуяспецификациям, приведенным на листке-вкладыше и этикетке.
Приготовление испытуемых растворов. Испытуемые растворы готовят путем растворения или разбавленияактивных субстанций или медицинской продукции с использованием воды дляиспытания на бактериальные эндотоксины ИБЭ.
При необходимости, доводят значение рН испытуемого раствора (илиего разведения) так, чтобы рН его смеси с лизатом находилось в интервале,предписанном производителем лизата.
Определяют максимально допустимое разведение (МДР) — максимальноеразведение образца, при котором может быть определено предельное содержаниеэндотоксина.
Предел эндотоксина для активных субстанций, предназначенных дляпарентерального введения, указывается в частных статьях и выражается в таких единицах,как МЕ/мл, МЕ/мг, МЕ/(единица биологической активности) и т.д.
Принципгель-тромба.
Гель-тромб-методыпозволяют определять наличие и количество эндотоксинов и основываются наэффекте свертывания лизата в присутствии эндотоксинов. Концентрацияэндотоксинов, требующаяся для свертывания лизата в стандартных условиях,представляет собой указанную на этикетке чувствительность лизата. Дляобеспечения точности и достоверности испытания указанную чувствительность лизатаследует подтвердить, а также провести испытание на мешающие факторы.
Предварительныеиспытания: подтверждение заявленной чувствительности лизата. Передиспользованием лизата в испытаниях указанную на этикетке чувствительность,выраженную в МЕ/мл, следует подтвердить в четырех повторностях.
Готовятстандартные растворы не менее, чем четырех концентраций. В каждой из пробироксмешивают раствор лизата с равным объемом одного из стандартных растворов(например, по 0,1 мл каждого). Если используются одноразовые флаконы или ампулыс лиофилизированным лизатом, растворы добавляют непосредственно в ампулу илифлакон. Реакционную смесь инкубируют в течение определенного периода, всоответствии с рекомендациями производителя лизата (обычно 37±1° С в течение60±2 минут), избегая вибрации. Исследуют целостность геля: при использованиипробирок каждую из них по очереди извлекают из инкубатора и переворачиваютодним плавным движением приблизительно на 180°. Если образуется твердый гель,остающийся на своем месте после переворачивании, результат записывают как положительный.Результат отрицательный, если неповрежденного геля не образуется.
Результатыиспытания считают достоверными, если низшая концентрация стандартных растворовво всех повторностях дает отрицательный результат.
За конечную точку принимают последний положительный результат внисходящем ряду концентраций эндотоксина. Вычисляют среднее значение логарифмовконцентраций в конечных точках и, затем, антилогарифм этого среднего значения. Среднеегеометрическое концентраций в конечных точках представляет собой измереннуючувствительность раствора лизата (МЕ/мл). Если это значение составляет не менее0,5λ и не более 2λ, чувствительность, указанную на этикетке, считаютподтвержденной и используют в испытаниях, выполняемых с этим лизатом.
Предельное испытание. Методика. Готовят растворы A, B, C и D в соответствии с Таблицей в ГФРБ ивыполняют испытание для этих растворов в соответствии с указаниями подраздела “Предварительныеиспытания”, “Подтверждение чувствительности лизата, указанной на этикетке”.
Растворы А и В (положительный контроль с препаратом) готовят вразведениях не выше МДР и обрабатывают в соответствии с указаниями подразделов “Предварительные испытания”,“ Определение мешающих факторов”. Растворы В и С (положительные контроли)содержат стандарт эндотоксина в концентрации, соответствующей двукратнойзаявленной чувствительности. Раствор D (отрицательный контроль) представляетсобой воду для ИБЭ.
Интерпретация. Результатыиспытания считают достоверными, если положительные контрольные растворы В и С вобеих повторностях дают положительный результат, а раствор D – отрицательныйрезультат.
Испытуемый препарат выдерживает испытание, если для раствора А вобеих повторностях получен отрицательный результат. Если для раствора А в обеихповторностях получен положительный результат:
— если при этом испытуемый раствор разбавлен до МДР, он невыдерживает испытание,
— если степень разведения препарата менее МДР, испытание повторяютс использованием разведения, не превышающего МДР.
В случае, если для одной из повторностей раствора А полученположительный результат, а для другой – отрицательный, испытание повторяют.ТП 5 Этикетирование
Нанесениенадписи на ампулы производится на полуавтомате, устройство которого изображенона рисунке 8.
В бункер (7)загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, накотором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные виде углубления в 40-50 мкм.Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстровысыхающей краской для глубокойпечати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) ирегулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остаетсяв глубине надписи. При контакте надпись наноситься на ампулу и быстро высыхает.УМО Упаковка, маркировка
Ампулы нейтрального стекла АС-3 с раствором упаковывают в коробкииз картона по 10 штук. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул. Накоробку наклеивают этикетку из бумаги этикетной или писчей. Далее упаковывают втранспортную тару.7 Материальныйбаланс
Таблица 4.СоставНаименование Состав на 1 л: Состав на 1 000 л: Натрия хлорида 9 г 9000 г Воды для инъекций 1000 мл 1000000 мл Количество ампул 100 шт 100000 шт
Номинальныйобъем заполнения ампул—10 мл.
Фактическийобъем—10,5 мл.
Соответственносостав на 1 000 л:
Натрияхлорида 9 450г
Воды дляинъекций 1 050 000 мл
Количествоампул 100 000 шт.
Материальные потери на различных стадиях производства:
Приготовление раствора 0,15%
Ампулирование0,25%
Стерилизация0,30%
Контроль качества0,50%
Этикетирование0,10%
Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующейформуле:
W = mо × и, где
W — материальные потери на данной стадии;
mо — масса вещества в начале стадии;
и — потери в долях отединицы.
Результатырасчетов приведены в таблице.
Таблица 5.Материальные потериИнгридиенты Взято Получено Потери ТП 1 Приготовление раствора Натрия хлорид 9450 9435,82 14,18 Вода для инъекций 1050000 1048425 1575 ТП 2 Ампулирование Натрия хлорид 9435,82 9412,23 23,59 Вода для инъекций 1048425 1045803,94 2621,06 Ампулы 100000 99750 250 ТП 3 Стерилизация раствора Натрия хлорид 9412,23 9383,99 28,24 Вода для инъекций 1045803,94 1042666,53 3137,41 Ампулы 99750 99450,75 299,25 ТП 4 Контроль качества Натрия хлорид 9383,99 9337,07 46,92 Вода для инъекций 1042666,53 1037453,2 5213,33 Ампулы 99450,75 98953,5 497,25 ТП 5 Этикетирование Натрия хлорид 9337,07 9327,73 9,34 Вода для инъекций 1037453,2 1036415,75 1037,45 Ампулы 98953,5 98854,55 98,95
Уравнениематериального баланса:
mн=mк+mп,
где mн—масса исходного продукта; mк—масса конечного продукта; mп—масса потерь.
Технологическийвыход:
η= mк /mн ∙ 100%
Технологическаятрата:
Ε= mп/ mн ∙ 100%
Расходныйкоэффициент:
κ = mн /mк
Уравнениематериального баланса для натрия хлорида:
9450=9327,73+122,27
η=9327,73/9450 ∙ 100%=98,71%
Ε=122,27/9450∙ 100%=1,29%
Κ=9450/9327,73=1,013
Уравнениематериального баланса для воды для инъекций:
1050000=1036415,75+13584,25
η =1036415,75/1050000 ∙100%=98,71%
Ε=13584,25/1050000 ∙ 100%=1,29%
Κ=1050000/1036415,75=1,013
Уравнениематериального баланса для ампул:
100000=98854,55+1145,45
η =98854,55/100000 ∙ 100%=98,85%
Ε=1145,45/100000 ∙ 100%=1,15%
Κ=100000/98854,55=1,012
Расходнаяпропись:
Натрияхлорида 9450 ∙ 1,013=9572,82 г
Воды дляинъекций 1050000 ∙ 1,013=1063650 мл
Количествоампул 100000 ∙ 1,012=101200 шт.
Таблица 6.Материальный балансИзрасходовано Получено
Наименование сырья и полупродуктов Количество Наименование конечного продукта, потерь Количество
Натрия хлорид 9572,82 г Раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций 1036415,75 мл
Вода для инъекций 1063650 мл /> Потери 27234,25
Итого: 1063650 мл Итого: 1063650 мл
/>/> Получено 100 000 ампул раствора натрия хлорида 0,9%для инъекций.8 Переработка иобезвреживание отходов производства
В процессепроизводства раствора натрия хлорида для инъекций отходов не образуется./>9 Контрольпроизводства иуправление технологическим процессом
Обязанностьпо контролю и управлению технологическим процессом возлагается на главногоинженера соответствующим приказом руководства.
Растворыдля инъекций должны готовиться при соблюдении всех правил ассептики. Растворыдолжны быть прозрачными и свободными от частиц, а также выдерживать испытанияна бактериальные эндотоксины и пирогенность.10Охрана труда и техники безопасности, пожарная безопасность, производственнаясанитария и условия труда работников
Общие требования к безопасному ведению технологического процессадолжны обеспечиваться, в соответствии со стандартами системы безопасности труда(ССБТ), «Правилами безопасности для фармацевтической промышленности»,«Правилами устройства электроустановок» (ПУЭ), «Правилами техники безопасностипри эксплуатации электроустановок потребителей (ПТБ), «Санитарными правиламиорганизации технологических процессов и гигиеническими требованиями кпроизводственному оборудованию» (СанПин 11-04-74), «Санитарными нормамимикроклимата производственных помещений» ( СанПин №11-13-94), «Перечнемрегламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ» (СанПин №11-19-940,и инструкциями по охране труда и рабочими инструкциями для производства.
К работе допускаются лица, достигшие 18 лет, не имеющие медицинскихпротивопоказаний, прошедшие обучение безопасным методам работы в соответствии с«Положением об обучении, инструктаже и проверке знаний по вопросам охранытруда», и сдавшие экзамен на допуск к самостоятельной работе. Все работникилаборатории должны проходить медицинское освидетельствование в сроки,установленные МЗ РБ.
Производственный персонал допускается к работе только в спецодеждеи средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственныйперсонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом.
На рабочем месте должны быть запасы сырья и материалов, непревышающие сменную потребность. Необходимо знать специфические свойстваприменяемых веществ и соблюдать установленные правила работы с ними.
Производственный процесс должен быть организован так, чтобы недопускать выделения в воздух рабочей зоны пыли и вредных веществ. Помещениеопытно-производственной лаборатории, где возможно выделение пыли, оборудуетсясоответствующими проекту системами вентиляции.
Все эксплуатируемые электроустановки должны соответствоватьтребованиям «Правил технической эксплуатации электроустановок потребителей» идр. нормативных документов. Эксплуатация электрооборудования без заземления недопускается. Помещения опытно-производственной лаборатории обеспечиваютсяпервичными средствами пожаротушения согласно действующим нормам. Все работникидолжны уметь пользоваться средствами пожаротушения и уметь оказывать первуюпомощь при несчастном случае.
Не допускается загромождения рабочих мест, проходов, выходов изпомещений и здания, доступа к противопожарному оборудованию.
/>11 Охранаокружающей среды
Подходы итехнологии в стратегии минимизации отходов содержат в себе следующие позиции:
1. Системаучета материалов (менеджмент) и совершенствования существующих операций:
— учет иотслеживание потоков материалов;
— закупкамалотоксичных и нетоксичных материалов;
— совершенствование способов хранения сырья и материалов;
— строгоесоблюдение графиков текущего обслуживания и предварительного ремонтаоборудования;
— внедрениепрограмм по обучению персонала и налаживание обратной связи.
2.Совершенствование оборудования:
— внедрениебезотходного оборудования или производящего минимальное количество отходов;
— перепрофилирование существующих производственных мощностей на выпуск продукциис меньшим количеством образующихся отходов;
— повышениеэффективности существующего оборудования;
— модификация оборудования с целью повышения существующих или созданных новыхвозможностей для восстановления или рециркуляции сырья;
— устранение источников потерь и утечек сырья.
3. Модификацияпроизводственных процессов:
— оптимизация использования сырья;
— заменатоксичных материалов на не токсичные;
— переориентация конечных продуктов на минимальное содержание токсичных веществили полное их отсутствие;
— изменениеусловий протекания процессов в направлении сокращения образования отходов.
4. Рециркуляцияи вторичное использование сырья:
— внедрениеоборотных систем для прямой рециркуляции;
— рециркуляция на производственном оборудовании для вторичного использованиясырья и материалов;
— рециркуляция вне пределов цеха для последующего использования;
— разделение отходов по типам с учетом возможностей их регенерации;
— отделениетоксичных отходов от нетоксичных;
— участие в обмене отходами (использовать отходы другой компании вкачестве альтернативного сырья).12 Перечень производственных инструкций/>/>1. Технологические инструкции по рабочимместам:/>/> — технологическая инструкция по приготовлению моющих средств;— технологическая инструкция постерилизации помещений, оборудования, тары, спецодежды;/>/> — технологическая инструкция поотвешиванию веществ;/>/> — технологическая инструкция по получениюинъекционных лекарственных средств;/>/> — технологическая инструкция по фасовкеинъекционных лекарственных средств./>/>2. Инструкции по технике безопасности,производственной санитарии и пожарной безопасности производства./>/>3. План локализации аварийных ситуаций иаварий./>/>4. Инструкция по подготовке оборудования кремонту и приему оборудования из ремонта, крупномантажных, постояннодействующих производств./>/>5. Инструкция по эксплуатацииоборудования, средств измерений и средств автоматизации./>/>6. Инструкция по предупреждению микробнойобсемененности сырья и готовой продукции при хранении и в производстве. 13Технико-экономические нормативы
1.Коэффициенты полезного использования сырья и материалов.
2.Ежегодные нормы расхода основных видов сырья и материалов.
3.Ежегодные нормы расхода технологических энергозатрат.
4. Нормыобразования отходов производства.
5.Технические показатели, определяющие мощность производства и эффективностьиспользования основных фондов.
6.Трудозатраты на единицу конечного продукта.
7. Уровеньмеханизации и автоматизации основных и вспомогательных работ.
Всятехника, участвующая в процессе производства, должна иметь паспорт соответствиязавода-производителя по технико-экологическим нормативам.
14Информационные материалы
Регламентявляется основным технологическим документом, устанавливающим технологическиеметоды, технологические средства, нормы и нормативы для осуществления процессапроизводства определенной продукции, обеспечивающим безопасность работ идостижение оптимальных технико-экономических показателей.
В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения еетехнологии производства или целей осуществляемых работ технологическиерегламенты подразделяются на следующие типы:
• лабораторные;
• опытно-промышленные;
• пусковые;
• промышленные;
• типовыепромышленные.
Лабораторныйрегламент является технологическим документом, которым завершаются научныеисследования в лабораторных условиях при разработке технологии производстванового вида продукции или нового технологического метода производства серийновыпускаемой продукции.
Наработка нового лекарственного вещества для клинических испытанийили экспериментальных партий (образцов) продукции немедицинского назначения дляисследовательских испытаний осуществляются по лабораторному регламенту.
По лабораторному регламенту изготавливаются образцы препарата сцелью изучения их стабильности и разработки проектов фармакопейных статей (ФС)или проектов технических условий (ТУ).
Лабораторный технологический регламент является основой дляразработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных напроектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного ииспытательного оборудования.
Лабораторный регламент должен включать в себя следующие части:
• характеристикаконечной продукции;
• химическаясхема производства;
• технологическаясхема производства;
• аппаратурнаясхема производства и спецификация оборудования;
• характеристикасырья, материалов и полупродуктов;
• изложениетехнологического процесса;
• материальныйбаланс;
• переработкаи обезвреживание некондиционной продукции;
• контрольпроизводства и управление технологическим процессом;
• охранатруда и техника безопасности;
• производственныеинструкции;
• технико-экономическиенормативы;
• охранаокружающей среды;
• информационныематериалы.
Списокиспользованных источников
1. РД0408.02-96 Продукция фармацевтической и микробиологической промышленности.Технологический регламент производства. Порядок разработки. – Минск, 1996. – 48с.
2. ТКП030 2006 (02040) Надлежащая производственная практика.
3. ИщенкоВ. И. Промышленная технология лекарственных средств: Учебное пособие. – Витебск,издательство ВГМУ, 2003. – с.206-281.
4. Технологиялекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 2/ Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова,Л.А. Иванова и др., под ред. Л.А. Ивановой. – М.: Медицина, 1991. – с.271-346.
5. ИщенкоВ.И. Методические указания по выполнению лабораторных работ по промышленнойтехнологии лекарственных средств: Учебное пособие. – Витебск, издательствоВГМУ, 2003. – 214с.
6. ГосударственнаяФармакопея Республики Беларусь: в 3-х томах. Т.1 Общие методы анализа./ УП«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»// Под ред. Шерякова А.А. –Минск, 2006.
7. ГосударственнаяФармакопея Республики Беларусь: в 3-х томах. Т.2 Контроль качествавспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья./ УП «Центрэкспертиз и испытаний в здравоохранении»// Под ред. Шерякова А.А. – Молодечно,Типография «Победа»,2008.
8. ГосударственнаяФармакопея Республики Беларусь: в 3-х томах. Т.3 Контроль качествафармацевтических субстанций./ УП «Центр экспертиз и испытаний вздравоохранении»// Под ред. Шерякова А.А. – Молодечно, Типография «Победа»,2009.